203249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 249 B 2 xi-kar borúi-csoportok, mint például a metoxi-karbonil-csoport, az ETOC, a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonücsoport, a BOC, a 2-jód-etoxi-karbonil-csoport; az aralkil-oxi-karbonil-csoportok, például a CBZ (benziloxikarbonil), a 4 -metoxi -benzil-oxi-karbonil -csoport és az FMOC. Előnyös amino védőcsoportok a BOC, DNP és BŐM, továbbá a CBZ, FMOC, benzil- és acetilcsoport. A "hidroxil-védőcsoport" kifejezés ugyancsak általánosan ismert, olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot kémiai reakciókban való részvételtől védjenek, és amelyek a kívánt kémiai reakciónak a molekula egy másik helyén való lejátszódása után könnyen eltávolíthatók. Ezen csoportok jellemzőiként nevezzük meg a következőket: helyettesítő nélküli vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá alkil csoportok. A hidroxil-védőcsoportok természete és nagysága nem kritikus, mivel a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor végrehajtása után ezeket eltávolítjuk. Előnyösen azonban ezek a csoportok 1-20, különösen előnyösen 1-10 szénatomosak. A hidroxü-védőcsoportok konkrét példáiként említjük többek között a terc-butü-, benzü-, p-nitro-benzoü-, p-toluol-szulfonü- és acetücsoportot, melyek közül a benzil- és acetilcsoport különösen előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagokként alkalmazott funkciós származékai az aminosav- és peptidszintézisben szokásosan ismert eljárásokkal előállíthatok, például az előzőekben megnevezett szakirodalmi helyen, illetve szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokkal, valamint Merrifield szilárd fázisú eljárásával is. Az (I) általános képletű vegyületeknek védett származékaikból való szabaddá tétele az alkalmazott védőcsoportoktól függően végezhető, például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsawal, de más erős szervetlen savak, például hidrogén-klorid vagy kénsav, és erős szerves karbonsavak, például triklór-ecetsav vagy szulfonsavak, például benzol- vagy ptoluolszulfonsav is alkalmazhatók. A reagáltatás során alkalmazhatunk egy kiegészítő inert oldószert is, de ennek alkalmazása nem szükségszerű. Inert oldószerként különösen előnyösek a szerves oldószerek, például karbonsavak, mint az ecetsav, éterek, mint a tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, mint a dimetil-formamid (DMF), halogénezett szénhidrogének, mint a diklórmetán, továbbá alkoholok, mint a metanol, etanol vagy izopropanol, valamint víz. Továbbá, alkalmazhatók az előzőekben említett oldószerek elegyei is. A trifluorecetsavat előnyösen feleslegben alkalmazzuk további oldószer alkalmazása nélkül, a perklórsavat ecetsavval alkotott elegyeként használjuk, ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A hasítás reakcióhőmérséklete célszerűen 0 és 50 °C közötti, előnyösen 15 és 30 °C közötti (szobahőmérséklet). A BOC csoportot például előnyösen 40%-os metilén-kloridos trifluor-ecetsawal vagy mintegy 3-5 n dioxános hidrogén-kloriddal hasítjuk le 15-30 °C hőmérsékleten, az FMOC-csoportot 5-20%-os dimetüamin-, dietü-amin- vagy piperidin oldattal hasíthatjuk le DMF-ben 15-30 °C hőmérsékleten. A DNP- csoport például mintegy 3-10%-os 2-merkaptoetanololdattal hasítható le 15-30 °C hőmérsékleten, ahol a 2-merkaptoetanol oldószere DMF és víz elegye. A hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportok, például a BŐM, CBZ vagy benzücsoport például katalizátorok jelenlétében végzett hidrogénezéssel hasíthatok le. Katalizátorként alkalmazhatunk például nemesfém katalizátort, például palládiumot, célszerűen olyan hordozón, mint a szén. Oldószerként az előzőekben megnevezett oldószereket alkalmazhatjuk, különösen alkalmasak az alkoholok, például a metanol vagy etanol, valamint az amidok, például a DMF. A hidrogénezést általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, és mintegy 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20- 30 °C hőmérsékleten és 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. Például a CBZ-csoport hidrogénezéssel való lehasítására igen megfelelő az 5-10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban 20-30 °C hőmérsékleten végrehajtott hidrogénezés. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok közvetlenül peptidszintézissel egy (II) általános képletű karbonsav- és egy (Hl) általános képletű am in-komponensből. Karbonsav-komponensként alkalmasak például az R^-Z-OH, R^Z-M-OH, R'-Z-M-WOH vagy R1 -Z-M-W-E-OH képletű vegyületek, míg amin-komponensként a H-M-W-E-NH-Y, H-WE-NH-Y, H-E-NH-Y, vagy H2N-Y képletűek. A peptidkötés kialakítható azonban a Z, illetve E csoporton belül is, Uyen esetekben R1 -Z1 -OH, illetve R1 -ZM-W-E'-OH általános képletű karbonsavat reagáltatunk H-Z2-M-W-E-NH-Y illetve H-E2-NH-Y általános képletű aminovegyülettel, ahol Z*+Z2-Z, ületve E'+E^E. Az eljárás során célszerűen a peptidszintézisnél szokásos módon, például a Houben- Weyl, 1. c., 15/H. kötet, 1-806. oldal (1074) szakirodalmi helyen leírt módokon járunk el. A reagáltatást előnyösen vízelvonószer jelenlétében végezzük, vízelvonószerként például egy karbodiimidet, például DCCI-t vagy dimetü-amino-propü-etükarbodiimidet, továbbá propánfoszforsav-anhidridet [lásd az Angew. Chem. 92,129 (1980) szakirodalmi helyen], difenil-foszforil-azidot vagy 2-etoxi-N-etoxikarbonü-l,2-dihidrokinolint alkalmazunk, a reagáltatást közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amin ban, például DMF-ban vagy dimetü-acetamidban, nitrilben, például acetonitrüben végezzük -10 és 40 °C közötti, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (II), illetve (ül) általános képletű vegyületek helyett alkalmazhatjuk a reakcióban ezen vegyületek reakcióképes származékait is, például olyanokat, amelyekben a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoporttal blokkoltak. A (Hl) általános képletű aminosav-származékok aktivált észtereik formájában is használhatók, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid adagolásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
