203249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 249 B 2 imi-DNP 2,4-dinitro-fenü az imidazolgyűrű 1-hely zetében ETNC N-etü-karbamoü ETOC etoxi-karbonil FMOC 9-fluorenü-metoxi-karbonü IPNC N-izopropü-karbamoü IPOC izopropü-karbonü MAC morfolino-acetü MC morfolino-karbonü OMe metü-észter OEt etü-észter POA fenoxi-acetü DCCI diciklohexü-karbodiimid HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol AHCP-NH-CH(ciklohexi-metü)-CHOH-CH2-CO-Amennyiben az előzőekben megnevezett aminosavak több enantiomer formájában létezhetnek, úgy az előzőekben és a kővetkezőkben is az (I) általános képletű vegyületeknek például minden alkotórészét úgy értjük, hogy az enantiomer formák mindegyike és ezek elegye is (például a DL-forma) benne foglaltatik. Előnyösek az L-formák. Amennyiben a leírás további részeiben név szerint megnevezett vegyületek amino - sav rövidítéseinél kifejezetten más megjelölés nem szerepel, ezeken mindig az L-formát értjük. A találmány szerint az (I) általános képletű aminosavszármazékokat és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyület egy aminoés/vagy hidroxflcsoporton védett származékát szolvolizálószerrel vagy hidrogénezőszerrel reagáltatjuk vagy egy (II) általános képletű karbonsavat - a képletben G' jelentése (a) Z1 (b) Z (c) Z-M (d) Z-M-W (e) Z-M-W-E1 (f) Z-M-W-E és- W jelentése -NH-CHR3-CH(OH)-(CHR5)n-CO- - egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben Gr jelentése (a) -Z-M-W-E-NH-Y (b) -M-W-E-NH-Y (c) -W-E-NH-Y (d) -E-NH-Y (e) -E2-NH-Y (f) -NH-Y E1 és E2 együttes jelentése E és Z1 és Z2 együttes jelentése Z - reagáltatunk, vagy egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő terrier-amint kvatemerizáló szerrel kezelünk, és kívánt esetben egy amino- vagy hidroxücsoportján védett (I) általános képletű vegyületet szolvolizálószerrel reagáltatunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy An" aniont egy másik An" anionra cserélünk ki. A leírás előbbi és következő részeiben is az R1, R3, R5, Z, M, E, Y+, An" és n, illetve G1, G2, E1, E2, Z1, Z2 és W helyettesítők, ületve paraméterek jelentése az (I), (II) vagy (Hl) általános képletekre megadott, kivéve ha kifejezetten más megjelöléssel szerepel. R1 előnyös jelentései: ETOC.IPOC vagy BOC; acetü-, propionü-, butirü-, izobutiril-, hexánod-, 3,3-dimetil-butiril-(terc-butil-acetü), amino-acetü-(HGly), 3-amino-propionil-(H-ßAla), 4-amino-butiril-, 6-amino-hexanoü, BOC-Gly, ETOC-Gly, EPOC-Gly, BOC-ßAla, 4-BOC-amino-butiril-, 6-BOC-amino-hexanoü-, 2-(2,5-dioxo-pirrolidino)-3-fenü-propionü-, 2-benzü-4-oxo-hexanoü-, 2-benzü-4-oxo-5,5-dimetü-hexanoil- vagy 2-benzil-4-oxo-6-metü-heptanoücsoport. A következőkben néhány különösen előnyös R1 helyettesítőt sorolunk fel: BOC, továbbá pivaloü-, 3,3- dimetü-butiril-, 4-amino-butiril-, 6-amino-hexanoil- és 2-(2,5-dioxo-pirrolidino)-3-fenü-propionü-csoport. M előnyös jelentése Gly, továbbá előnyösen Alá vagy 3-Pya. E előnyösen nincs jelen, vagy jelentése előnyösen Ile vagy Leu. R5 előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Ha n értéke 2, a két R5 helyettesítő azonos vagy különböző lehet, ebben az esetben előnyösen az egyik R5 helyettesítő jelentése hidrogénatom, a másiké 1-4 szénatomos alkil-csoport, különösen izopropücsoport. Az R8R9R1 °N+ csoport, amelyet a továbbiakban röviden , Am” rövidítéssel jelölünk, a fentieknek megfelelően előnyösen tri(l—4 szénatomos)-alkil-ammóniumcsoport, különösen trimetü- vagy trietü-ammóniumcsoport, továbbá N-metil-pirrolídium- vagy N-metü-piperidínium-csoport. A W csoport legalább egy királis centrummal bír. Az R1, Z, M, E és Y csoportokban további királis centrumok lehetnek jelen. Ezért az (I) általános képletű vegyületek különböző, optikailag inaktív vagy optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet mindezeket a formákat magába foglalja. Ha W jelentése -NH-CHR3-CH(OH)-CH2-CO-, a 3S-hidroxMS-amino-enantiomerek, ületve 3S,4S-diaminoenantiomerek előnyösek. Ha az egyes vegyületek megjelölésénél más nem szerepel, az AHCP rövidítés mindig a 3S, 4S-formára vonatkozik. A fentieknek megfelelően a találmány különösen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására vonatkozik, amelyekben az előzőekben megnevezett csoportok közül legalább egyik az előzőekben megnevezett előnyös jelentéssel bír. A vegyületek egyes előnyös csoportjai az alábbi, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ia)-(Ih) általános képletekkel kifejezhetők: az (la) általános képletben R1 jelentése (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonü-, (1 - 5 szénatomos)-alkü-karbonü-, amino-(3-5 szénatomos)-alldl-karbonü- vagy (2-5 szénatomos)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
