203249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 249 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű aminosav-származékok előállítására - a képletben R1 jelentése (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben 2,5-dioxo-pirrolidio- és fenilcsoporttal helyettesített (1-5 szénatomos) alkilkarbonil-csoport, az alkiléncsoporton benzilcsoporttal helyettesített (2-5 szénatomos) alkil-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkilén-karbonil-csoport, (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino(3-5 szénatomos)-alkilén-karbonil-csoport, az alkiléncsoportban fenilcsoporttal helyettesített (2-5 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkilén-karbonil-csoport vagy amino-(3-5 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport; Z jelentése vegyértékkötés vagy Phe; M jelentése Gly, 3-Pya, ß-Ala vagy Y pirdiniumvagy pirimidíniumcsoport jelentése mellett M jelentése His is lehet; R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport; R5 jelentése hidrogénatom, ha n=l; vagy hidrogénatom és 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ha n=2; E jelentése vegyértékkötés, Ile vagy Leu; Y+ jelentése (1-7 szénatomos) alkilén-N+R8R9R10 csoport, ahol R8, R9 és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridínium- vagy pirimidíniumcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely piridínium- vagy pirimidíniumcsoport metilcsoporttal kvaternerizált, és a fenti gyűrűk kívánt esetben egy amino- és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek, és An" jelentése egy anion. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek savaddíciós sóinak előállítása is. Hasonló vegyületeket ismertetnek a 163 237, 173 481 és 209 897 számú európai szabadalmi iratokban is. Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek értékes tulajdonságokkal bírnak, különösen olyanokét, amelyek gyógyászati készítmények előállítására használhatók. Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes tulajdonságokkal bírnak. Mindenekelőtt az emberi plazmarenin aktivitását gátolják. Ezt a hatást például F. Fyhrquist és munkatársai [Clin. Chem. 22, 250-256 (1976)] eljárásával igazolhatjuk. Említésre méltó, hogy az (I) általános képletű vegyületek igen specifikus reningátlók, egyéb aszpartil-proteinázok, például pepszin és katepszin D gátlására ezekből a vegyületekből jelen-A találmány szerint előállított vegyületek a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók, különösen alkalmasak szív-, keringési- és érrendszeri megbetegedések megelőzésére, mindenekelőtt hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszterizmus megelőzésére. Ezenkívül a találmány szerint előállított vegyületek diagnosztikai célra is felhasználhatók annak meghatározására, hogy a hipertóniában vagy hiperaldoszterízmusban szenvedő betegek ökológiás állapotának fenntartásához milyen mértékben járul hozzá a renin aktivitás. A leírás előbbi és következő részében, valamint az igénypontokban szereplő -NR’-R”-CO-aminosav maradék, általában az -NH-CHR-CO- aminosav maradék (ahol R, R’ és R” az egyes aminosavaknak megfelelő specifikus jelentéssel bír) rövidítés a következő aminosavaknak felel meg: Abu 2-amino-vajsav Ada 3-(l-adamantü)-alanin Alá alanin ß Ala ß-alanin Arg arginin Asn aszparagin Asp aszparaginsav Bia 3-(2-benzimidazolü)-alanin Cal 3-ciklohexil-alanin Dab 2,4-diamino-vajsav Gin glutamin Glu glutaminsav Gly glicin His hisztidin N(im)-A-His az imidazolgyűrű 1 - vagy 3-helyzetében A helyettesítővel helyettesített hisztidin, Ile izoleucin Leu leucin tetr.-Leu tere-leucin Lys lizin Met metionin aNal 3-(a-naftü)-alanin ß Nal 3-(ß-naftü)-alanin Nbg (2-norbomü)-glicin Nie norleucin N-Me-His N-metil-hisztidin N-Me-Phe N-metü-fenilalanin Nva norvalin Orn omitin Phe fenilalanin Pia 3-(piperidü)-alanin [például a 2-Pia-3-(2-piperidü)-alanin] Pro prolin Pya 3-(piridü)-alanin [például a 3-Pya-3-(3-piridil)-alanin] Ser szerin Thr treonin Tic 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-karbonsav trp triptofán Tyr tirozin Val valin ADPA 2-amino-5,6-dimetü-3-pirazinil-metil-a minő AMPA 4-amino-2-metü-5-pirimidinil-metil-ami no BOC terc-butoxi-karbonü imi-BOM benzil-oxi-metil az imidazolgyűrű 1-helyzetében CBZ benzil-oxi-karbonil DNP 2,4-dinitro-fenil 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
