203248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 248 B 2 S-(3,4,5-trimetoxi-fenü)-dimetü-tiokarbamát, S-(2-trifluor-metü-fenfl)-dimetü-tiokar barnát, S-[3,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-dimetil-tiokarbamát, S-<2,4-diciano-feiiil)-dimetil-tiokarbamát, S-[4-(4-ciano-fenfl)-fenü]-dimetü-tiokarbamát,és S-(2,4,6-triciano-fenfl)-dimetü-tiokarbamát. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is. Az ilyen készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatékony mennyiségben, fiziológiailag alkalmas vivőanyagok mellett. A (I) általános képletű vegyületeket trombózisellenes szerként lehet a gyógyászatban felhasználni. A vegyületek alkalmasak a vérkeringési zavarok megelőzésére és kezelésére. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket trombózisellenes hatású gyógyszerek előállítására lehet használni. Ezeket a gyógyszereket vérkeringési zavarok kezelésére lehet alkalmazni. A továbbiakban a találmány jobb megértése érdekében néhány előállítási példát mutatunk be, és farmakológiái vizsgálati eredményeket közlünk. A példákban a vegyületek konfigurációját (a és ß) akkor adjuk meg, ha a konfigurációt meghatározzuk. Amikor a konfigurációt nem adjuk meg, az azt jelenti, hogy a megfelelő vegyület az a és ß konfigurációjú vegyületek meg nem határozott arányú keveréke. I. példa 1-S-(4-Ciano-fenü)-2,3,4-tri-0-acetil-l ,5-ditio-ß-D-xilopiranozid (la vegyület) előállítása 70 ml vízmentes benzol, 70 ml nitrometán és 15 g 0,4 nm-es molekulaszita (a Merck cég terméke) keverékét inert atmoszférában, szobahőmérsékleten (15- 25 °C-on) 0,25 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 12 g (47 x 10 3 mól) Hg(CN)2-t. A kapott reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 16,9 g (47 X 10'3 mól) 2,3,4-tri-O- acetü-5-tio-a-D-xilopiranozü-bromidot, majd 6 g (43 x 10-3 mól) 4-merkapto-benzo-nitrflt kis adagokban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 40- 50°C-ra melegítjük 8 órán keresztül, majd Celiten ® (diatoma szüícium-dioxid szűréshez) szűrjük. A maradékot többször mossuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat összegyűjtjük, majd vizes 1 n sósav-oldattal, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal, végül vízzel mossuk semleges pH eléréséig. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket etü-acetát, petroléter keverékéből átkristályosítjuk. 8,65 g ß-konfiguräciojü terméket kapunk. Kitermelés: 49% Op.: 155 °C [ajg> °C= +370 (c-0,5; CHCL-j) II. példa l-S-(4-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-0-acetü-l,5-ditio-ß-D-xilopiranozid (la vegyület) előállítása 625 mg (1,76 x 10"3 mól) 2,3,4-tri-0-acetü-5-tio- D-xilopiranozil-bromid, 200 mg (1,48 x 10'3 mól) 4- merkapto-benzo-nitrü és 400 pm molekulaszita 10 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját inert atmoszférában, fénytől védve 605 mg (4,4 x 10"3 mól) cink-klorid és 310 mg (1,8 x 10‘3 mól) ezüst-imidazolát jelenlétében keverjük. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük 3 órán keresztül, majd Celiten etü-acetátban leszűrjük. A szűrletet 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A maradékot szüikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etüacetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk, majd éteres kicsapatás után 100 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 17%. Op.: 155 °C ÜL példa 1 -S-(4-Ciano-fenü)-2,3,4-tri-0-acetil-l ,5-ditio-ß-D-xilopiranozid (la vegyület) előállítása 192 mg (0,44 x 10‘3mól) 2,3,4-tri-0-acetü-5-tioa-D-xüopiranozü-triklór-acetimidát, 71 mg (0,52 x 10"3 mól) 4-merkapto-benzo-nitrü, 20 mg (0,15 x 10'3 mól) cink-klorid és 400 pm molekulaszita 2 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját inert atmoszférában 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután Celiten szűrjük, etü-acetátban, majd 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel és végül telített nétriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Éterből történő kicsapatás után 42 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 23% Op.: 155 °C. IV. példa l-S-(4-Ciano-fenü-2,3,4-tri-0-acetü-l,5-ditio-ß-D-xüopiranozid (la vegyület) előállítása 16,9 g (47 x 10 3 mól) 2,3,4-tri-0-acetfl-5-tio-a-D- xilopiranozü-bromid, 6 g (43 x 10'3 mól) 4-merkaptobenzo-nitrü, 3,5g (43 x 10-3 mól) cink-oxid, 120 ml vízmentes toluolban és 120 ml acetonitrflben készített szuszpenzióját inert atmoszférában 1 mm-es molekulaszita jelenlétében 18 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután Celiten leszűrjük etfl-acetátba, a szerves fázist kétszer mossuk 1 n sósavoldattal, majd egyszer 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, és végül vízzel Ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Éterből történő kicsapatás után 11,30 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 64%. Op.:155°C V. példa 1 -S-(4-Ciano-fenil)-l ,5-ditio-ß-D-xüopiranozid (1. vegyület) előállítása 8,5 g (21 X 10'3 mól) l-S-(4-ciano-fenü)-2,3,4-tri- 0-acetü-l,5-ditio-ß-D-xüopiranozidot (la vegyület) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 I 60 4
