203248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 248 B 2 diklór-metán, benzol, tolud, xilol vagy ezek elegye, higany-cianid jelenlétében kondenzálunk. A találmány szerinti eljárást előnyösen például úgy végezhetjük, hogy 1 mól 2,3,4 tri-OacetU-5-tio-a-D- xilopiranozü-bromidot benzol/nitrometán 1:1 térfogatarányú keverékében 1,1-1,3 mól higany-cianid jelenlétében 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 4Q-50 °C-on 1-4 órán keresztül, előnyösen 2 órán keresztül reagáltatunk. Ugyancsak előnyösen járunk el a találmány értelmében, ha 1 mól (II) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 1,1-1,2 mól (Hl) általános képletű acü-tioxüozü-halogeniddel inert oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrüben ezüst-imidazolát és cinkklorid jelenlétében kondenzáltatunk. (ül) általános képletű vegyületként előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-D-xüopiranozübromidot, amelyet düdór-metánban vagy dfldór-metán/acetonitrfl keverékben, 1,5-1,7 mól ezüst-imidazolát és 2-2,2 mól cink-ldorid jelenlétében 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on 24-48 órán keresztül reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás harmadik előnyös megvalósításaként említjük, amikor 1 mól (Q) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 0,6-1 mól (Hl) általános képletű acü-tioxilozil-halogeniddel, inert oldószerben, például toluolban és/vagy acetonitrüben cinkoxid jelenlétében kondenzálunk. Ennél az eljárásnál előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri-0-acetü-5-tio- D-xüopiranozü-bromidot, amelyet toluol/acetonitrü elegyben, 0,5-1,2 mól cink-oxid jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on, 18—48 órán keresztül reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás negyedik előnyös megvalósítási módjaként említjük azt az esetet, amikor 1 mól (II) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 1,1— 1,3 mól acü-tioxüozü-triklór-acetimidáttal inert oldószerben, például düdór-metánban kondenzáltatunk, bór-trifluorid-éterát jelenlétében. Ebben az esetben előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4- tri-O-acetü-5-tio-a-D-xüopiranozü-diklor-acetimidátot, düdór-metánban, 0,1-0,4 mól bór-trifluorid éterét diklór-metános oldata vagy cink-klorid jelenlétében, -40 °C és szobahőmérséklet (15-25 °C) közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C-0 °C közötti hőmérsékleten, 1 -5 órán keresztül reagáltatunk A glikozüezési reakció minden esetben a- és ß-konfigorációjú izomerek különböző arányú elegyét eredményezi. A ß-konfiguräciojü izomert ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással, előnyösen „flash” kromatográfiás eljárással izolálhatjuk. (Ez utóbbi szüikagél oszlopon, nyomás alatt végzett kromatográfia, amelyet W. C. STILL et. al., J. Org. Chem. [ 1978], 42, [N°. 14.], 2923 szakirodalmi helyen ismertetnek.) A kapott származékokat kívánt esetben dezacüezzük, pontosabban dezacetüezzük, amit 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, a megfelelő fém-alkoholát jelenlétében végzünk Előnyösen alkoholként metanolt és fém-alkoholátként nátrium- vagy magnézium-metanolátot alkalmazunk A dezacüezési reakciót adott esetben a glikozüezés után közvetlenül végezzük, anélkül hogy a keletkezett acüezett intermedier vegyületet izolálnánk. A dezacüezési reakciót enzimes eljárással is, például sertésmáj-észteráz segítségével is elvégezhetjük Azok a (Hl) általános képletű acü-tioxüozü-halogeni - dek amelyek ß-konfiguräciojüak, és amelyekből Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoücsoport, új vegyületek Ugyancsak új vegyületek azok az (V) általános képletű acü-tioxüozü-triklór-acetimidátok, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoücsoport. Azokat a (II) általános képletű intermedier tiofenolokat, ahol X jelentése kénatom, úgy áüíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű dimetü-amino-tiokarbamoükloridot lúgos közegben egy (Ha) általános képletű fenoüal, ahol R t, R2 és R3 jelentése a már korábban megadott, kondenzáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol R[, R2 és R3 jelentése a már korábban megadott, Newmann-féle átrendeződési reakciónak vetjük alá melegítéssel [lásd a J. Org. Chem. (1966) 31, 3980. irodalmi helyen], majd a kapott (VED) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a már korábban megadott,,, fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium-vagy magnéziumalkoholáttal reagáltatjuk, 1-4 szénatomos rövidszén- ', láncú alkoholban, előnyösen metanolban vagy dimetü-.-. formamidban vagy dioxánban, és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kénatom, kinyerjük. Az intermedier tiofenolokat a megfelelő halogén benzol-származékokból nukleofü szubsztitúciós reakcióval is előáüíthatjuk ismert módon [lásd például L. TESTAFERRI dans Tetrahedron Letters Vol. 21. p. 3099-3100 (1980) és Paolo BATTISTONI dans Gazzetta Chimica Italiana, 110. p. 301 (1980) szakirodalmi helyeken], A következő tiofenolok új vegyületek: 3.5- bisz-(trifluor-metfl)-benzdtiol, 3-ciano-4-markapto-benzonitrfl, 6-merkapto-2-naf talin-karbonitril és 3.5- diciano-2-merkapto-benzonitrü. A következő dimetü-tiokarbonátok szintén új vegyületek: 0-(4-trifluor-metü-fenü)-dimetü-tiokarbamát, 0-(3-ciano-fenü)-dimetü-tiokarbamát, O-2-ci an o-fenü-dimetü-tiokarbarnát, 0-2-(6-ciano-naftü)-dünetü-tiokarbamát, 0-(3,4,5-trimetoxi-fenfl)-dimetü-tiokarbamát, O-2-trifluor-metfl-fenü-dimetfl-tiokarbamát, 0[3,5-bisz(trifhior-metfl)-fenü]-dimetfl-tiokarbamát, 0-(2,4-diciano-fenfl)-dimetil-tiokarbamát, 0-4-(4-ciano-fenfl)-fenü-dimetü-tiokarbamát, 0(2,4,6-tricianofenü)-dimetü-tiokar barnát, S-(4-trifluor-metü-fenü)-dimetfl-tiokarbamát, S-(3-ciano-fenü)-dimetü-tiokarbamát, S-(2-cinao-fenfl)-dimetü-tiokarbamát, S-2-(6-ciano-naftalenü)-dimetfl-tiokarbamát, 5 10 16 20 26 30 35 40 45 50 55 60 3
