203248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 248 B 2 LXXVIII. példa l-0-(4-Ciano-feml)-2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-ß-D- xilopiranozid (22a vegyület) előállítása 0,5 g (1,4 x 10~3 mól) 2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-D-xilopiranozil-bromid, 0,25 g (2,1 x 10"3 mól) 4-hidroxibenzo-nitrü, 179 mg (2,1 x 10‘3 mól) cink-oxid (ZnO) 4 ml vízmentes toluolban és 4 ml acetonitrilben készített szuszpenzióját 50 °C hőmérsékleten inert atmoszférában 1 nm molekulaszita jelenlétében 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután Celiten leszűrjük etü-acetátba, majd 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil-acctát 2:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 194 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 35% Op.: 145-148 °C LXXIX. példa 2.3.4- Tri-0-acetü-5-tio-a-D-xilopiranóz előállítása 15g(44,8 x 10'3 mól) l,2,3,4-tetra-O acetü-5-tio- D-xilopiranóz 450 ml éterrel készített oldatához inert atmoszférában hozzáadunk 22 ml (0,2 mól) benzüamint. A reakcióelegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten (15-25 °C) tartjuk, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot diklór-metánban oldjuk, 1 n sósavoldattal, telített ammónium-klorid oldattal, végül vízzel mossuk A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfáivá tisztítjuk, eluálószerként hexán/etü-acetát 3:2 térfogatarányú keverékét használjuk. Végül a terméket etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítjuk 6,2 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 47% Op.:115°C [a] ^ °c= +131 ° (c=0,34; CHC13). LXXX. példa 2.3.4- Tri-O-acetíl-5-tio-a-D-xÜopiranozü-triklóracetimidát előállítása 1 g (3,42 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a- D-xilopiranóz 10 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 1,5 ml (15 x 10‘3 mól) triklór-aceto-nitrilt és 70 mg nátrium-hidridet (2,3 x 10"3 mól) 80%-os NaH. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk majd szüícium-dioxidon leszűrjük diklór-metánban, végül szilikagélen kromatografálva tisztítjuk Eluálószerként hexán/etilacetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk. A terméket etil-acetát/hexán keverékéből kristályosítjuk, és így 790 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 53% Op.:110°C [a] D °C" +227° (c-0.42; CHC13). LXXX1. példa l-0-(4-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-ß-D- xilopiranozid (22a vegyület) előállítása 250 mg (0,57 x 10"3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tioa-D-xilopiranozil-triklór-acetimidát, 57 mg (0,48 x 10'3 mól) 4-hidroxi-benzo-nitril és 1 nm molekulaszita 10 ml diklór-metánban készített szuszpenziójához inert atmoszférában -15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml 0,1 mólos diklór-metános bór-trifluorid éterát oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan 0 °C-ig hagyjuk emelkedni, majd 3 óra elteltével nátrimn-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük Ezután az elegyet vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etü-acetát 2:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 150 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 80% Op.: 145-148 °C LXXXII. példa 1 -0-(4-Ciano-fenü)-5-tio-ß-D-xüopiranozid (22. vegyület) előállítása 10 g (25,4 X 10'3 mól) l-0-(4-ciano-fenil)-2,3,4- tri-O-acetü-5-tio-ß-D-xüopiranozid 200 ml metanolban készített szuszpenziójához inert atmoszférában hozzáadunk 1,5 ml metanolos nátrium-metüát oldatot (8% [tömeg/térfogat] nátrium). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd Amberlite® IR120 H+ gyanta hozzáadásával semlegesítjük és leszűrjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. 8,8 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 73% Op.: 179-186 °C [a]21 °c= -108,6° (c=0,48; CH3OH). LXXXIII. példa l-0-(4-Nitro-fenU)-2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-ß-D- xüopiranozid (23a vegyület) előállítása 5,6 g (15,8 x 10"3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tioa-D-xilopiranozil-bromid, 2 g (14,3 x 10“3 mól) 4- nitro-fenol, 4 g (29,3 X 10‘3 mól) cink-klorid és 3,8 g (21,7 x 10 3 mól) ezüst imidazolát 80 ml vízmentes diklór-metánban készített szuszpenzióját 50 °C hőmérsékleten, inert atmoszférában fénytől védve és 400 pm molekulaszita jelenlétében keverjük. 48 óra elteltével a reakcióelegyet Celiten szűrjük, 1 n vizes sósav-oldattal, majd 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, végül vízzel mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk. Éterből történő kicsapás után 1,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 25% Op.:212°C [a]2i °c= _78° (c=0,5; CHC13). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
