203248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 248 B 2 LXIII. példa 3-Ciano-4-merkapto-benzonitril előállítása 3,03 g (12 x 10'3 mól) 3-ciano-4-jód-benzonitrüt és 3,36 g (48 X 10"3 mól) nátrium-tiometilátot argonatmoszférában, 80 ml vízmentes hexametil-foszforamidban oldunk, és a kapott oldatot 45 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután jég és 1 n sósav keverékére öntjük, és metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,55 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 81% Op.:180°c. LXIV. példa l-S-(2,4-Diciano-fenü)-2,3,4-tri-0-acetü-l,5-ditio-ß-D-xüopiranozid (16a vegyület) előállítása AzLpéldábanlenlakszerínt járunk d, és l,5g9 x 10‘3 mól) 3-ciano-4-merkapto-benzo-nitrilbtfl, 2,78 g (11 x 10"3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 3,66 g (llxlO'3 mól) 2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-a-D-xüopiranozü-bromidból 1,65 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 40,5% Op.:228°C [«]$ °c—14° (c=0,39; CHQj) LXV. példa 1 -S-(2,4-Diciano-fenil)-2,3,4-tri-0-acetü-1,5-ditio-ß-D-xilopiranozid (16a vegyület) előállítása A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 1,6 g (9,73 X 10*3 mól) 3-ciano-4-merkapto-benzonitrilből 4,07 g (ll,45x 10'3 mól) 2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-a- D-xilopiranozil-bromidból és 0,84 g (10xl0'3mól) cink-oxidból 2,08 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 47,5% Op.: 228 °c. IM. példa 1 -S-(2,4-Diciano-fenü)-1,5-ditio-ß-D-xüopiranozid (16. vegyület) előállítása Az V. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel,hogy 0 °Chőmérsékleten dolgozunk,és l,5g (34 x 10"3 mól) l-S-(2,4-diciano-fenü)-2,3,4-tri-0- acetü-l,5-ditio-ß-D-xüopiranozidb01 (16. vegyület) szüikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként metüén-klorid/metü-alkohol 8:1 térfogatarányú keverékét használjuk 0,71 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 67% Op.: 180-181 °C [ajp0 °c= +42,7° (c=0,48; CH3OH). XLVII. példa 3,5-Diciano-2-merkapto-benzonitril előállítása Az LV. példában leírtak szerint járunk el, és 6 g (26 x 10'3 mól) 2-bróm-3,5-diciano-benzo-nitrüből és 6 g (86 x 10'3 mól) nátrium-tiometilátból 6 g kívánt terméket kapunk olaj formájában. Kitermelés: kvantitatív n29,5°c= i,50i2. LXVI1I. példa l-S-(2,4,6-Triciano-fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-l,5- ditio-ß-D-xilopiranozid (17a vegyület) előállítása Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 4,8 g (258 x 10"3 mól) 3,5-diciano-2-merkapto-benzo-nitrilből, 9,71 g (258 x 10'3mól) 2,3,4-tri-0-acetü-5- tio-a-D-xilopiranozü-bromidból és 6,57 g (8,6 x 10~3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2l> éterből végzett kristályosítás után 2 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 17%. Op.: 221 °c [ajp* °c- +84,6° (c=0,325; CHCL3) LXIX. példa l-S-(2,4,6-Triciano-fenü)-l,5-ditio-ß-D-xüopiranozid (17. vegyület) előállítása 0,600 g (1,30 x 10"3 mól) l-S-(2,4,5-triciano-fenü)-2,3,4-tri-0-acetü-l,5-ditio-ß-D-xilopiranozidot 120 ml 0,1 mólos Na2HP04%NaH2P04 pufferban (ph=7,35) és 3 csepp Triton ® X100-ban (a SIGMA cég terméke) szuszpendálunk. Ezután hozzáadunk 30 csepp sertésmáj-észterázt (SIGMA I típus, 3,2 mólos szuszpenzió [NH4)2 S04-ban] (a SIGMA cég terméke) és az így kapott keveréket 30-35 °C hőmérsékleten keverjük 12 órán keresztül. Ekkor újabb 20 csepp sertésmájészterázt és 10 csepp Triton X100-at adunk az elegyhez, ezután 24 órát ismét keverjük, és végül újabb 30 csepp sertésmájészterázt adunk hozzá. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával a kísérlet teljes időtartama alatt 7,4-en tartjuk. 84 órás keverés után a reakcióelegyet lehűtjük, és a kívánt terméket etü-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist sós vízzel mossuk, majd magnézium-szuflát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A flash-kromatográfiával végzett tisztítás után, ahol eluálószerként kloroform/metü-alkohol 98:2, majd 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk, 100 mg kívánt terméket kapunk hab formájában. Kitermelés: 23%. A kapott termék hidratált vegyület, amely 1,3 vízmolekulát tartalmaz molekulánként. Op.: 86-96 °C [a]^° °c= 0° (c=0,165; CH3OH). LXX. példa 1 -S-(4-Amino-fenü)-l ,5-ditio-ß-D-xüopiranozid (18. vegyület) előállítása 1,7 g (5,61 x IO'3 mól) 1 -S-(4-nitro-fenil)-1,5-ditio-ß-D-xilopiranozid 150 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 170 mg 10% palládiumot tartalmazó szenet. A reakcióelegyet 3,5 x 105 Pa hidrogénnyomás alatt tartjuk szobahőmérsékleten 3 napon keresztül. 3 óra, 4 óra, 12 óra és 24 óra keverés után minden alkalommal hozzáadunk 174 g 10% palládiumot tartalmazó szenet. A kapott reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként klór oform/metil-alkohol 9:1 térfogatarányú keverékét használjuk, majd vízből átkristályosítjuk a kapott terméket. 0,7 g kívánt vegyületet nyerünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
