203248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 248 B 2 A találmány tárgya eljárás új ß-D-fenil-tioxilozidok előállítására. A vegyületeknek trombózisellenes, nevezetesen értrombózis-ellenes hatásuk van, ezért a gyógyászatban felhasználhatók. A találmány körébe tartozik a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is. A 00 51 023 számú európai szabadalmi leírásból ismeretesek bizonyos benzoil-fenil-ozidok és a-hidroxi-benzil-fenil-ozidok, amelyeknek fekélyellenes, vérlemezke-aggregációgátló, trombózisellenes és agyi oxigénellátást segítő hatásukat írták le. A 01 33 103 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésből olyan benzil-fenil-ozidokat ismerhetünk meg, amelek a vér koleszterin- és lipidtartalmát csökkentik, és a vegyületek közül némelyek, különösen az 1. példa szerint előállított vegyület, ezenkívül trombózisellenes hatást is mutatnak. A találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos ß-D-fenü-toixilozidok, melyek szerkezetükben eltérnek az ismert vegyületektől, hatásosan alkalmazhatók a keringési zavarokkal kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére, mivel ezek a vegyületek értrombózisellenes hatásúak. Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek trombózisellenes hatása lényegesen nagyobb, mint az ismert vegyületeké. Erre vonatkozóan leírásunk végén összehasonlító eredményeket közlünk. A találmány szerinti eljárással új, (I) általános képletű ß-D-fenü-tioxüozidokat állítunk elő, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom; Ri,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, egy -CO-R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy trifluor-metü-csoport, aminocsoport, acetamidocsöpört (NHCOCHj), 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metü-csoport, fenücsoport, amely egy vagy több ciano-, nitro- vagy trífluor-metü-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy Rj és R2 együttesen a kapcsolódó fenilcsoporttal együtt egy ß-naftü-csoportot képez, amely adott esetben egy vagy több ciano-, nitrovagy trifluor-metü-csoporttal helyettesítve lehet, és ebben az esetben R3 jelentése hidrogénatom, és Y jelentése hidrogénatom, vagy 2-7 szénatomos alkanoil csoport. A ß-D-tioxiloz-csoport hidroxil-csoportjai acüezve, előnyösen acetilezve is lehetnek. A találmány felöleli az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást is, amelynek a ß-D-tioxilozcsoport hidroxilcsoportjai acüezve, előnyösen acetilezve vannak. A megadott alkanoücsoportok közül előnyösek a 2- 5 szénatomos alkanoücsoportok, a legelőnyösebb alkanoücsoport az acetücsoport. 1 -4 szénatomos alkücsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportot értünk, a legelőnyösebb alkücsoport a metücsoport. 1-4 szénatomos alkoxicsoporton 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportot értünk, a legelőnyösebb alkoxicsoport a metoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X jelentése kénatom vagy oxigénatom, Rj jelentése hidrogénatom, r2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens cianocsoportot jelent, vagy R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 4-acetücsoport vagy 4-acetamidovagy 2-nitro-csoport, és Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alifás alkanoücsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő acüezett vegyületeket glikozüezési reakcióval áüíthatjuk elő úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj,R2 és R3 jelentése a fenti -(i) egy (Dl) általános képletű acü-tioxüozü-halogeniddel, vagy (ii) egy (IV) általános képletű peracüezett tioxilózzal, vagy (iii) egy (V) általános képletű acü-tioxüozü-triklór-acetimidáttal reagálta tunk, a (ül), (TV) és (V) általános képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoücsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkanoücsoport, különösen előnyösen acetücsoport, inert oldószerben, 1 mól (II) általános képletű vegyülethez 0,6-1,2 mól (ül), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet véve, savmegkötőszer és/vagy Lewis-sav jelenlétében, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoücsoport, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metüát jelenlétében dezacilezve Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (HI), (IV) és (V) általános képletű vegyületek lehetnek a- vagy ß-konfiguraciojüak, vagy lehetnek a két konfigurációjú vegyület anomer elegyei. A (II) általános képletű fenolok és tiofenolok glikozüezési reakcióit vagy (Hl) általános képletű vegyületekkel végezzük, katalizátor, előnyösen ezüst-oxid, higany-oxid vagy cink-oxid jelenlétében, vagy (V) általános képletű vegyületekkel Lewis-sav, előnyösen bórtrifluorid vagy cink-klorid éterát jelenlétében, vagy (IV) általános képletű vegyületekkel Lewis-sav jelenlétében. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módjánál úgy járunk el, hogy 1 mól (II) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 1,1-1,2 mól (ül) általános képletű acü-tioxüozfl-halogeniddel inert oldószerben, amely lehet poláros vagy apoláros oldószer, így például dimetü-formamid, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitrfl, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
