203243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin származék előállítására
1 HU 203 243 B 2 landó keverés közben hozzáadjuk a 4,7 g (0,057 mól) vízmentes nátrium-acetát 47 ml vízmentes metanollal készült oldatát. Néhány perces kevertetés után a nátriumsó az oldatból kiválik. A kivált kristályos anyagot 1 órán át 20 °C-on kevertetjük, szűrjük, acetonnal, majd éterrel mossuk. Szobalevegőn, majd foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 23,5 g (83,47%). 5. példa A 4. példa b). pontjában leírt eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az etilacetátos extraktumot oldószermentesre pároljuk, majd föloldjuk 100 ml vízmentes acetonban és 6,23 g (0.076 mól) vízmentes nátrium-acetát 62 ml vízmentes metanolos oldatával végezzük el a sóképzést. Kitermelés 30,6 g (81,4%). 6. példa 25 g (0,07 mól) 7-amino-3-(l-metil-lH,l,2,3,4- tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat felszuszpendálunk 662 ml vízmentes etilacetátban, majd hozzáadunk 109,2 g (0,83 mól) mono-szilü-acetamidot. Nitrogén atmoszférában 20 percen át forraljuk, miközben éles oldatot kapunk. A továbbiakban a 4. és 5. példában ismertetett eljárások szerint járunk el. Kitermelés: 30 g (79,7%). 7. példa 25 g (0,07 mól) 7 -amino-3-( 1 -metil-1 H, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3 -em-4-karbonsavat felszuszpendálunk, 100 ml vízben és telített nátríumhidrogén-karbonát oldatot adagolunk hozzá a teljes feloldódásig és ezt követően 100 ml acetont adunk hozzá. Ehhez az oldathoz adagoljuk a 4. példában leírt módon készített aktivált savoldatot -10 °C-on, majd egy órán át ezen a hőfokon kevertetjük. A pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-7,0 értéken tartjuk. A reakcióidő lejárta után a pH-t 1,5-re állítjuk, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist a továbbiakban a 4. és 5. példában leírt módon kezelve nyerjük a célterméket. Kitermelés: 16,6 g (48%). 8. példa 1,99 g (0,01 mól) 3-klór-izoxazol-5-ü-ecetsav-káüum sót szuszpendálunk 22 ml acetonban és hozzáadunk 2,5 ml 1%-os acetonos N-metil-morfolin oldatot. Az oldatot -10 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1 ml klórhangyasav-etüésztert, 30 percig 10 °C-on kevertetjük, majd -20 °C-ra hűtve hozzáadjuk a 3,28 g (0,01 mól) 7-amíno-3-(l-metil-IH,1,2,3,4-tetrazol-5- il)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml 50%-os vizes acetonos oldatban előállított tríetüamin sójának -20 °C-os oldatához. Egy órán át -10 °C-on kevertetjük, majd további egy órán át +10 °C-on tartjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az acetont és a vizes fázist 1 normál kénsavval pH 1,5-re savanyítjuk. A továbbiakban leírt módon eljárva kapjuk a terméket. Kitermelés: 2,5 g (50,7%). 9. példa 8.28 ml (0,1 mól) vízmentes dimetil-formamidba foszgént vezetünk állandó hűtés közben -10 °C-on. A komplex képződés után az el nem reagált foszgént száraz nitrogéngázzal eltávolítjuk. Ezt követően 300 ml etilacetátot adunk hozzá és a továbbiakban a 4. és az 5. példában leírtak szerint eljárva kapjuk a terméket. Kitermelés 24,2 g (85,2%). 10. példa 3.28 g (0,01 mól) 7-amino-3-( 1 -metil-1 H, 1,2,3,4- tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsavat felszuszpendálunk 80 ml diklór-metánban és hozzáadunk 5,8 ml (0,04 mól) trietü-amint. A reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük a 2,1 g (0,013 mól) 3-klór-izoxazol-5-Ü-ecetsavból, 1,1 g (0,013 mól) dimetü-formamidból, 1,37 ml (0,013 mól) foszforoxi-kloridból és 15 ml diklór-metánból a 4. példában leírt eljárással készített aktivált savoldatot. A reakcióelegyet ezután 30 percig 0 °C-on 60 percig 20 °C-on kevertetjük. A reakció befejeződése után csökkentett nyomáson eltávolítjuk a diklórmetánt, a párlási maradékot etilacetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumokat a 4. és az 5. példában leírtak szerint feldolgozva nyerjük a célterméket, lütennelés: 2,2 g (45%). 11. példa Eljárás7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetü-amino-3-(lmetil-lH, 1,2,3,4-tetr azol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-pivalofl-oximetil-észter előállítására 1.23 (2,5 mmól) 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetilamino-3-(l-metil-lH,l,2,3-4-tetrazol-5-ü)-tiometilcef-3-em-4-karbonsav-nátrium sót szuszpendálunk 10 ml acetonban és 0,2 ml 10 °C-os nátrium-jodid oldatot adunk hozzá. Ezt követően 0,72 ml (5 mmól) klórmetil-pivalátot adagolunk hozzá és nitrogén atmoszférában forraljuk 4 órán át. Forralás után a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, szűrjük és vákuumban acetonmentesre pároljuk. A párlási maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. Ezt követően vízmentesítjük, majd oldószermentesre pároljuk vákuumban. A párlási maradékot éterrel eldörzsölve szilárd anyag formájában nyerjük a célterméket. Kitermelés: 1,24 g (85%). 12. példa Eljárás 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetü-amino-3-( 1 -metil-1 H, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsav-acetoximetil-észterelőállítására 1.23 g (2,5 mmól) 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetüamino-3-( 1 -metil- 1H, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometücef-3-em-4-karbonsav-nátrium sót szuszpendálunk 10 ml acetonban és 0,2 ml nátrium-jodid oldatot adunk hozzá. Ezt követően 0,42 ml (5 mmól) klór-metil-acetátot adagolunk hozzá és nitrogén atmoszférában forraljuk 4 órán át. Forralás után a reakcióelegyet 20°C-ra hűtjük, szűrjük és vákuumban acetonmen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
