203243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin származék előállítására
1 HU 203 243 B 2 tesre pároljuk. A párlási maradékot 20 ml etü-acetátban oldjuk, majd vizes nátrium-hidrogéu-karbonáttal és vízzel mossuk. Ezt követően vízmentesítjük, majd oldószermentesre pároljuk vákuumban. A párlási maradékot éterrel eldörzsölve, szilárd anyag formájában nyerjük a célterméket. Kitermelés: 1,11 g (82%). 13. példa Eljárás 7 -(3-klór-izoxazol-5-il)-acetil-amino-3-( 1 - metil-lH, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3- em-4-karbonsav-diciklohexü-amin só előállítására A 4. példa a) és b) pontja szerinti eljárással előállított 27,15 g (0,057 mól) 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetil-amino-3-( 1 -metil-1 H, 1,2,3,4-te trazol-5-il)-tiome til-cef-3-em-4-karbonsavat 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldat pH-ját diciklohexil-aminnal 7-re állítjuk be. Állandó kevertetés és hűtés mellett a képződő diciklohexil-amin só az oldatból kiválik A terméket szűrjük, etü-acetáttal mossuk, majd vákuumban, foszfor-pentaklorid mellett szárítjuk Súly: 31,6g Kitermelés 85%, op.: 145-150 °C 14. példa Eljárás 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetü-amino-3-(l - metü-lH, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometfl-cef-3- em-4-karbonsav káliumsó előállítására A 4. példa a), és b). pontja szerinti eljárással előállított 27,15 g (0,057 mól) 7-(3-klór-izoxazd-5-il)-acetfl-amino-3-(l-metfl-lH,l,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3- em-4-karbonsavat feloldunk 100 ml vízmentes acetonban, és 5,59 g (0,057 mól) vízmentes kálium-acetát 50 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Néhány perces kevertetés után a káliumsó az oldatból kiválik A kivált kristályokat 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, acetonnal mossuk, majd szárítjuk Kitermelés: 18,6 g (63,9%) Op.: 167-168 °C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I.) képletű 7-(3-klór-izoxazol-5-fl)-acetü-amino-3-(l-metü-lH,l,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiome -tü-cef-3-em-4-karbonsav és farmakológiaüag hatásos sói - ahol M jelentése hidrogén- vagy alkálifématom - előállítására azzal j el l emezve, hogy a) (II.) képletű 3-klór-izoxazol-ecetsav megfelelő származékát, előnyösen kloridját vagy pentaklórfenüészterét vizes-acetonos oldatban vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben (Hl.) képletű 7-amino-3-( 1 -me tü-1 H, 1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometücef-3-em-4-karbonsawal - ahol X jelentése hidrogén - reagáltatjuk kevertetés közben 0,5-3,0 órán át, majd a keletkezett (I.) képletű 7-(3-klór-izoxazol-5-U)-acetil-amino-3-( 1 -metil-1 H, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsavat a reakcióelegyből izoláljuk és adott esetben nátrium-acetáttal reagáltatjuk kevertetés közben 0,1-3,0 órán át, majd a keletkezett 7-(3-klór-izoxazol-5-U)acetil-amino-3-( 1 -metil- lH,l,2,3,4-te trazol-5-il)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav nátrium sót a reakció-elegyből izoláljuk, vagy b)(VI.) képletű l-metü-lH,l,2,3,4-tetrazol-5-ü-tiolt nátriumhidrogénkarbonát vizes-acetonos elegyében kevertetés közben 30-90 °C hőmérsékleten, előnyösen 60-65 °C-on 2-10 órán ár 4,5-6,0 pH értéken reagáltatunk 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)acetilamino-cefalosporánsawal, majd a reakció lejátszódása után a 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetilamino-3-(metil-1 H, 1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio metü-cef-3-em-4-karbonsavat a reakcióelegyből izoláljuk, majd adott esetben nátrium-acetáttal reagáltatjuk kevertetés közben 0,1-3,0 órán át, majd a keletkezett 7-(3-klór-izoxazol-5-il)-acetü-amino-3-(metil-lH, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsav-nátrium sót a reakcióelegyből izoláljuk. (Elsőbbsége: 1985.07.16.) 2. Eljárás (I.) általános képletű 7-(3-klór-izoxazol-5-il)-acetü-amino-3-( 1 -metü-1 H, 1,2,3,4-tetrazol-5- ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsav, farmakológiaüag hatásos sói és észterei, ahol M jelentése: hidrogénatom, alkálifématom, vagy 1-5 szénatomszámú alkücsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (ül.) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése: hidrogénatom, alkálifématom, szerves bázissal alkotott kvartemer ammónium-ion, adott esetben szÜÜezett formában, vízzel nem elegyedő oldószerben kevertetünk, majd 0 °C alá történő hűtés után a reakcióelegybe vízmentes oldószerben a (II.) képletű 3-klór-izoxazol-5-U-ecetsav előnyösen klorid, 1- 6 szénatomos észter származékát vagy anhidridjét adagoljuk és -40 °C -20 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd az elegyből eltávolítjuk az oldószer fő tömegét és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet, mely képletben M jelentése hidrogénatom - alkálifém vagy diciklo-hexü-amin sóvá, vagy 1-5 szénatomos alkil észterré alakítjuk, vagy b) a (IV) képletű l-metü-(lH,1,2,3,4-tetrazol)-5-ü-tiolt nátrium-hidrogén-karbonát vizes-acetonos elegyében kevertetés közben 30-90 °C hőmérsékleten, előnyösen 60-65 °C-on, 4,5-6,0 pH értéken reagáltatunk az (V) általános képletű 7-(3-klór-izoxazol- 5-ü)-acetü-amino-cefalosporánsawal, ahol X jelentése hidrogénatom, majd az így kapott (I’) általános képletű 7-(3-klór-izoxazol-5-U)-acetü-amino- 3-( 1 -metü-1 H, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiome tü-cef-3-enM-karbonsavat mely képletben M’ jelentése hidrogénatom, a reakcióelegyből izoláljuk, vagy ki-* vánt esetben i) nátriumsóvá alakítjuk, majd kívánt esetben az így nyert nátriumsót 1-5 szénatomos észterré alakítjuk; ii) sóvá alakítjuk, majd az így kapott vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük. (Elsőbbsége: 1986.12.10) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szüüezőszerként előnyösen bisz-trimetü-szilü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
