203243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin származék előállítására
1 HU 203243 B 2 készölt oldatához 0-5 °C-on állandó keverés közben. A reakcióelegyet a beadagolás után 1 órán át 0-5 °C, majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük miközben a pH-t telített nátriumhidrogénkarbonát oldat adagolásával 7-8 között tartjuk. Ezt követően a pH-t híg kénsavval 1,5-2-re állítjuk, az oldatot 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot dietiléterrel kezeljük, szűrjük, mossuk Szárítás után 3,5 g 7-(3-ldór-izoxazol-5- il)-acetil-amino-3-(l -metil- 1H, 1,2,3,4-tetrazol-5- ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A fenti anyag vízmentes acetonos oldatához ekvivalens mennyiségű vízmentes nátriumacetát 10%-os metanollal készült oldatát adjuk. Az oldatot 20 °C-on kevertetjük 1 órán át, majd térfogatával azonos térfogatú dietiléterrel elegyítve kapjuk a megfelelő nátriumsót. A B-K218 molekula jellemző adatai: ‘HNMR: (DMSO-d6) 3,52(ABq, 2H, H-2), 3,90(s, 3H, N-CH3), 3,97(s, 2H, CH2CO), 4,35(ABq, 2H, H-10), 4,97(d, 1H, H-6), 5,52(q, 1H.H-7), 6,67(s, 1H, H-Ar), 9,25(d, 1H, C7-NH). Olvadáspont: 150-155 °C, bomlik 2. példa Eljárás 7-(3-klór-izoxazol-5-U)-acetil-amino-3-( 1 - metil-lH,l^,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3-em- 4-karbonsav és nátrium sójának előállítására 10,68 g (0,04 mól) pentaklórfenolt és8,32 g (0,04 mól) dicüdohexfl-karbodiimidet oldunk 230 ml vízmentes dfldórmetánban, majd hozzáadunk 6,4 g (0,04 mól) 3- klór-izoxazol-5-ü-ecetsavat.Szobahőmérsékletenkevertetjükegy napon át, majd kiszűrjük belőle a kivált diciklohexü-karbamidoLAzígynyertdiklórmetánospentaklórfenfl-észter oldatot adagoljuk 0 °C-on a 13,2 g (0,04 mól) 7 -amino-3 -( 1 -metü-1 H, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-fl)-tiometücef-3-em-4-karbonsav 16,8 ml (0,12 mól) trietflamint tartalmazó 120 ml diklórmetános oldatához állandó keverés közben. A beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékleten fölmelegedni, majd ezen a hőfokon kevertetjük 1 órán át. A reakció lejátszódása után csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a diklór-metánt, a párlási maradékot vizes etfl-acetátban oldjuk, 2 N kénsawalpH2-re savanyítjuk, majdafázisokatszétválasztva a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk Az etflacetát ledesztillálása után kapott maradékot dietiléterrel eldörzsöljük szűrjük mossuk majd szobahőmérsékleten foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk Az így kapott termékből az első példában leírt módon nátriumsót képezünk Súly: 12 g Kitermelés: 61 % (63,8% a savra) 3. példa Eljárás 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetü-amino-3-(l - metil- 1H, 1,2,3,4-tetrazol-5-Ü)-tiome tfl-cef-3-em- 4-karbonsav és nátriumsójának előállítására 17 ml víz és 8 ml aceton elegyében 0,084 g (lmmól) nátriumhidrogénkarbonátot és 0,415 g (1 mmól) 7-(3- klór-izoxazol-5-U)-acetüamino-cefalosporánsavat oldunk Hozzáadunk 0,14 g (1,2 mmól) 1-metillH,l,2,3,4-tetrazol-5-ü-tiolt és a reakcióelegyet 8 órán át 60-65 °C-on tartjuk úgy, hogy a reakcióelegy pH-ját telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal 5,0- 5,5-es értékre állítjuk A reakció lejátszódása után az elegy pH-ját 3 N sósavval 2-e állítjuk majd etüacetátos extrakciót végzünk A szerves fázist oldószermentesítjük és a párlási maradékot éterrel eldörzsölve kaptuk a végterméket. Súly: 0,35 g Kitermelés: 74,5% Az üy módon előállított termékből az első példában leírt módon nátriumsót képezünk 4. példa Eljárás 7-(3-klór-izoxazol-5-ü)-acetil-amino-3-(l -metfl-lH,l,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav és a nátrium sójának előállítására a) Vilsmeier-reagens készítése, savakríválás Állandó kevertetés közben 9,93 ml (0,1 mól) foszforoxikloridot csepegtetünk 8,28 ml (0,1 mól) vízmentes dimetü-formamidhoz, majd az így kapott oldatot 40 °C-on 30 percig kevertetjük Ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és hozzáadunk 331 ml vízmentes etüacetátot. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és kis részletekben 16,1 g (0,1 mól) 3-klór-izoxazol-5-il-ecetsavat adunk hozzá, majd 30 percig ezen a hőfokon kevertetjük. b) Acilezés 25 g (0,076 mól) 7-amino-3-( 1 -metil-1 H, 1,2,3,4- tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk 662 ml vízmentes etüacetátban, majd hozzáadunk 55,9 ml (0,23 mól) bisz-trimetü-szilflacetamidot. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben tiszta oldat keletkezik Az így nyert oldatot 0 °C-ra lehűtjük és állandó keverés közben hozzácsepegtetjük az a) pont szerint készített aktivált savoldatot. A becsepegtetés után a hűtést megszüntetjük és két órán át szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció befejeződése után az elegyet 0 °C-ra visszahűtjük és 820 ml 0 °C-os vizet csepegtetünk hozzá. Az így nyert kétfázisú elegyet szétválasztjuk, a vizes fázist 300 ml etüacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos fázisokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd izzított nátrium-szulfáton víztelenítjük A víztelenített etü-acetátos oldatot szirup sűrűségűre töményítjük és 300 ml vízmentes dietüéterhez csepegtetjük A kicsapódó anyagot szűrjük éterrel mossuk, szobalevegőn, majd foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk Kitermelés: 27,15g(75,7%). c) Nátriumsó-készítés 27,15 g (0,057 mól) a b) pontban leírt módon kapott terméket föloldunk 100 ml vízmentes acetonban és ál6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
