203243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin származék előállítására
1 HU 203 243 B 2 2. táblázat felszívódásiindex Hatóanyag S.aur Salm. Proteus Smith typhi XL B-K218 20 1-2 1-2 cefuroxim 30 0,001 4 cefoxitin 7-8 0,001 / cefamandol 5 20 / cefalexin 1 1 / cefotaxim 0,001 0,001 0,001 3. táblázat a) i.p. adagolás esetén (20 mg/tskg): Idő (óra) Vérszint (mg/1) 0,05 1,23 0,30 2,6 0,45 1,23 1 0 b) p.o. esetén (80 mg/tskg): Idő (óra) Vérszint (mg/1) 0,15 0,35 0,30 0,70 0,45 0,58 1 0,46 1,5 0,22 2 0 vegyület szérumfehérjéhez való kötődésének mértéke 50-70% között van. Ez az érték is a p.o. alkalmazás lehetőségére utal. Kiterjesztett in vivo vizsgálatokat végeztünk a BK218 molekulával. Az ED50 meghetározásokat CFLP egereken végeztük. Az egereket az alkalmazott mikroorganizmus 6-8 órás tenyészetének 10 xLDj00 dózisával fertőztük i.p„ és a kezelést a vegyületek vizes oldatával hajtottuk végre 60 perc elteltével. Minden kísérlet alkalmával ismert gyógyszer hatását is vizsgáltuk. Az eredményeket Litchfield-Wflcoxon-módszerrel értékeltük. A béta-laktámokra vonatkozó irodalmi adatokkal egybehangzóan azt találtuk, hogy a Staphylococcus és Proteus fertőzés esetén a leírt kezelést alkalmazva a fertőzés után 48 óra múlva az élő állatok számában alig figyelhető meg változás. 4. táblázat a) ián. adagolás esetén (20 mg/tskg) 20 Idő (óra) Vérszint (mg/1) 0,5 54,6-55,6 1 29,7-31,1 25 1,5 10,6 2 5,0-5,1 3 1,82-1,88 5 0,34 30 b) p.o. adagolás esetén (80 mg/tskg) Idő (óra) Vérszint (mg/1) 0,5 0,63-0,645 35 1 0,645-0,67 1,5 3,1 2 5,7-5,8 40 3 7,5 5 2,78 1. példa 45 Eljárás 7-(3-klór-izoxazol-5-Ü)-acetü-amino-3-( 1 - metil-lH, 1,2,3,4-tetrazol-5-ü)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsav és nátrium sójának előállítására. 4,99 g (30,9 mmól) 3-klór-izoxazol-5-ü ecetsavat és 7,07 g (33,99 mmól) foszforpentakloridot oldunk 50 állandó keverés közben 120 ml vízmentes benzolban, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezt 'követően ledesztilláljuk róla a benzolt, a párlási maradékot vízmentes petroléterrel többször átdolgozzuk, dekan- 55 táljuk, majd petrolétermentesre pároljuk. A párlási maradékot 40 ml vízmentes acetonban oldjuk és 50 perc alatt hozzáadagoljuk 6,75 g (20,6 mmól) 7- amino-3-(l-metü-metil-lH,l,2,3,4-tatrazol-5-il)-t iometil-cef-3-4-karbonsavnak 5,2 g (61,8) nátrium- 60 hidrogénkarbonát 144 ml vízzel és 103 ml acetonnal 4
