203242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint nematocid készítmények
1 HU 203 242 B 2 kapcsolódnak^t-O vagy C-=NOR5 csoportot alkotnak, ahol R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és a^C-NOR5 csoport E konfigurációjú - a (2) általános képletű vegyületek - L jelentése redukálható csoport - redukálásával és kívánt esetben a kapott R2 helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek alkilezésével vagy acilezésével állítják elő. Az (1) általános képletű vegyületek rovarok, atkák, nematódák és egyéb kártevők pusztítására alkalmasak. Ennek megfelelően az (1) általános képletű hatóanyagokból gyógyászati készítményeket állítanak elő. A találmány körébe tartoznak az (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó nematocid készítmények is. A találmány tárgya nematocid készítmények és eljárás az új (1) általános képletű vegyületek, bázisokkal alkotott sóik, valamint ezeket hatóanyagként tártál- 15 mazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben R1 jelentése metü-, etil- vagy izopropil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy -OR4 csoport, ahol -OR4 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos 20 alkoxi-csoport, vagy 1 -4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R3 a közrezárt szénatommal együtt ^C=0 vagy ^C-NOR5 csoportot alkot, ahol 25 R5 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, és a ^C=NOR5 csoport E konfigurációjú. A savas csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek sói bázisokkal alkotott sók, így alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók. 30 Az (1) általános képletben R5 jelentése például metü-, etü-m n-propü-, n-butü-, i-butü- vagy terc-butücsoport, előnyösen metücsoport. Az (1) általános képletű vegyületek fontos csoportja az, amelyben R1 jelen tése metü -, etü- vagy izopro- 35 pücsoport, R2 jelentése -OR4 általános képletű csoport, ahol OR4 jelentése hidroxücsoport vagy az előzőekben megadott módon helyettesített hidroxücsoport, és R3 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése 40 hidroxücsoport, acetoxicsoport vagy etoxicsoport. Az (1) általános képletű vegyületek másik fontos csoportját alkotják azok, amelekben R1 jelentése metü-, etü- vagy izopropücsoport, és R2 és R3 a közrezárt szénatommal együtt C=NOR5 általános képletű cső- 45 portot alkotnak, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R5 jelentése metücsoport. Az (1) általános képletű vegyületben R1 előnyös jelentése izopropücsoport. 50 Amint azt az előzőekben már ismertettük, a találmány szerint előáüított (1) általános képletű vegyületek nematocid hatásúak, és/vagy más hatóanyagok előáüításának köztitermékeként használhatók fel. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket köztiter- 55 mékként használjuk, R2 csoport jelentése védett hidroxücsoport. Ezen vegyületek R2 előzőleg megadott jelentésétől eltérő képviselői oltalmi körön kívüliek. Megjegyezzük, hogy az üyen csoportnak minimális további funkciós helyet szabad tartalmaznia, hogy elke- 60 rüljük a további reagálásokat, és hogy a védett vegyületekből a hidroxücsoport szelektíven regenerálható legyen. Dyen védett hidroxücsoportok a szakirodalomból jól ismertek, például a ,.Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora W. Greene (Wüey- Interscience, New York 1981) és „Protective Groups in Organic Chemistry”. J. F. W. McOmie (Plenum Press, London 1973) szakirodalmi helyeken írják le ezeket. R2 védett hidroxilcsoport jelentéseire példaként említjük a fenoxi-acetoxi-, a szüü-oxi-acetoxi- (például trimetü-szüü-oxi-acetoxi- vagy terc-butü-dimetü-szüil-oxi-acetoxi) és a szüil-oxi- (például trimetüszilil-oxi és terc-butil-dimetil-szüü-oxi)-csoport jelentéseket. Az üyen védett hidroxücsoportot tartalmazó vegyületeket elsősorban köztitermékként alkalmazzuk. Más csoportok, például az acetoxicsoport is szolgálhatnak a hidroxücsoport védőcsoportjául, de ezek a hatóanyag végtermékben is jelen lehetnek. A találmány szerint előáüított vegyületek parazitaeüenes aktivitással, például antihelmintikus aktivitással bírnak, hatásosak például nematódákkal szemben, különösen pedig endoparaziták és ektoparaziták eüeni aktivitásuk kiemelkedő. A fentieknek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületeket áüatok és ember endoparazitás és/vagy ektoparazitás fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatjuk. Az ektoparaziták és endoparaziták az embert és számos áüatot megfertőznek, különösen gyakran fertőzik meg a tenyészállatokat, például sertést, birkát, marhát, kecskét, szárnyasokat (pl. csirkét és pulykát), lovat, nyulat, vadszárnyasokat, fogságban tartott szárnyasokat és háziáüatokat, például kutyát, macskát, tengerimalacot, versenyegeret és hörcsögöt. Az állatáüomány parazitás fertőzöttsége, amely anémiához, alultápláltsághoz és tömegvesztéshez vezet, világszerte a legnagyobb gazdasági problémák egyike. Az áüatokat és/vagy embert megfertőző endoparazita nemzetségek például az Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capülaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofüaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, To-2
