203241. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid hatóanyagokat tartalmazó nematocid készitmények, eljárás az új makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 241 B 2 A hordozó- vagy hígítóanyagokként alkalmas oldószerek közé tartoznak az aromás szénhidrogének, alifás szénhidrogének, alkoholok és glikolok vagy ezek éterei, észterek, ketonok, savamidok, erősen poláris oldószerek, adott esetben epoxidált növényi olajok és a víz. Tartalmazhatnak a készítmények még szokásosan alkalmazott nemionos, kationos vagy anionos felületaktív szereket is, például etoxilált alkil-fenolt, fenolokat és alkoholokat, alkil-benzolszulfonsavak, lignoszulfonsavak vagy szulfo-borostyánkősavak alkálifém- vagy alkáliföldfém sóit vagy polimer fenolok szulfonátjait, amely anyagok jó emulgeáló, diszpergáló és/vagy nedvesítő sajátságokkal bírnak. Ezek az anyagok alkalmazhatók önmagukban vagy kombinációik formájában. Kívánt esetben tartalmazhatnak még a készítmények stabilizálóanyagokat, összesülést gátló anyagokat, habzásgátló anyagokat, viszkozitást szabályzókat, kötőanyagokat és tapadást elősegítő anyagokat, fotostabilizátorokat, valamint műtrágyákat, táplálkozásfokozókat vagy más hatóanyagokat. A találmány szerint előállított hatóanyagok formálhatók más inszekticidekkel, akaricidekkel vagy nematocidekkel elegyítve is. A készítményekben a hatóanyag koncentrációja 0,01 -80 tömeg%, előnyösen 0,01 -40 tömeg%. Kereskedelmi forgalomba általában tömény formában kerülnek a készítmények, amelyeket a megfelelő koncentrációra, például 0,001-0,0001 tömeg% koncentrációra használat előtt kell meghígítani. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását ismertetjük. Az eljárás során a kívánt reakció végrehajtásához a kiindulási anyag 5-helyzetű hidroxücsoportjának védőcsoporttal való ellátása szükséges. Az -OR2 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához szükséges, hogy a reakció befejeződése után ezt a védőcsoportot a hidroxflcsoportról el távolítsuk. A védőcsoportok felvitelére és eltávolítására ismert eljárásokat alkalmazunk, például Greene és McOmie előzőekben ismertetett könyveiben szereplő eljárásokat. Védőcsoportként tri(l -4 szénatomos alkü)-szüü csoportot alkalmazunk. így például a szilücsoportok eltávolíthatók fluoridionok alkalmazásával, például tetraalkil-ammóniumfluoridból, így tetra(n-butü)-ammónium-fluoridból származó fluorid-ionokkal, hidrogén-fluoriddal vizes acetonitrüben vagy savval, például p-toluolszulfonsawal, például metanolban. A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületek, a következőkben ismertetésre kerülő eljárással állíthatók elő, az eljárásokban R, R1 és R2 jelentése az előzőekben az (I) általános képletre megadott, kivéve, ha más megjelölés szerepel. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási módja szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben OR2 jelentése tri(l-4 szénatomos alkü)szüil-csoporttal védett hidroxilcsoport - egy a 23- helyzetű hidroxücsoport alkilezésére alkalmas reagenssel reagáltatunk, majd kívánt esetben a 23-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására az 5-helyzetű csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk. Az O-alküezési reakciót a (II) általános képletű reagensnek egy RY általános képletű reagenssel való reagáltatásával hajthatjuk végre. A képletben Y jelentése küépőcsoport, pl. klór-, bróm- vagy jódatom vagy szénhidrogén-szulfonü-oxi-csoport, például meziloxi- vagy tozil-oxi-csoport vagy halogénezett alkanoil-oxi-csoport, például diklór-acetoxi-csoport. A reagáltatást úgy végezhetjük, hogy a (ü) általános képletű vegyületet először például Grignard reagenssel, így metü-magnézium-halogeniddel, például metümagnézium-jodiddal vagy trialkü-szüü-magnéziumhalogenid, például trimetü-szüü-metü-magnéziumkloríd alkalmazásával magnézium-alkoxiddá alakítjuk, majd RY általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Más eljárás szerint a reagáltatást végezhetjük ezüstsó, például ezüst-oxid, ezüst-perklorát, ezüstkarbonát vagy ezüst-szalicüát vagy ezek elegyei jelenlétében, ez a rendszer különösen akkor alkalmas, ha az O-alkilezést alkü-halogenid, például etü-jodid alkalmazásával végezzük. Az O-alküezési reakciót célszerűen oldószeres ^tőzegben, például éterben, így dietü-éterben végezzük. Más eljárás szerint az O-alküezési reakciót végrehajthatjuk a (II) általános képletű vegyületnek trialküoxónium-tetra-fluorboráttal, például trietü-oxóniumtetrafluorboráttal való reagáltatásával. Ezt a reakciót oldószer, például halogénezett szénhidrogén, így metilén-klorid jelenlétében végezzük, előnyösen bázis, például alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkáliföld-fém-karbonát, így kalcium-karbonát vagy tercier amin, például Hünig-bázis [N-etü-N-( 1 -metü-etü)-2-propánamin] jelenlétében végezzük. A (II) általános képletű köztitermékek új vegyületek. A (II) általános képletű köztitermékek a (IQ) általános képletű vegyületekből - ahol -OR2 jelentése a fentiek szerint védett hidroxücsoport - állíthatók elő a 23-helyzetű hidroxücsoport epimerizálására alkalmas eljárásokkal. Például egy (IQ) általános képletű vegyületet p-nitro-benzoesawal megfelelő oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így benzolban trifenüfoszfin és azo-dikarbonsav-dietüészter jelenlétében reagáltatva a (IV) általános képletű vegyületeket nyerjük - a képletben -OR2 jelentése a fentiek szerint védett hidroxücsoport. A p-nitro-benzoü-csoportot bázikus körülmények között, például vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával eltávolítva a kívánt (ü) általános képletű vegyületeket nyerjük. Azt az (V) általános képletű, S 541 jelölésű antibiotikum köztitermék vegyületet, amelyben R1 jelentése izopropücsoport, a továbbiakban ,A faktor” névvel jelöljük. A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
