203241. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid hatóanyagokat tartalmazó nematocid készitmények, eljárás az új makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 241 B 2 1. referenciapélda 5-(Terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-A faktor előállítása 250 mg A faktor és 163 mg imidazol 10 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát 197 mg terc-butü-dimetü-szüü-kloriddal reagáltatjuk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd hideg vízbe öntjük. Az elegyet dietü-éterrel gondosan extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 235 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. 6 (CDCI3) többek között 0,13 (s, 6H), 0,80 (d6,3H), 0,92 (s, 9H), 0,96 (dó, 3H), 1,00 (dó, 3H), 1,03 (d6,3H), 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,56 (dlO, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (dlO, 1H) és 4,43 (d5, 1H), m/z többek között 726, 708, 691, 651, 633, 466,448,354,314,297,265,247,219 és 151. 2. referenciapélda A faktor-5-terc-butü-dimetü-szüü-éter-23-epi-pnitro-benzoát előállítása 3,042 g A faktor -5-terc-butil-dimetü-szüü-éter 30 ml benzolban készült oldatához keverés mellett, nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 10,96 g trifenil-foszfint és 6,99 g p-nitro-benzoesavat. A reakcióelegyhez 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 6,58 ml azo-dikarbonsav-dietüészter 10 ml benzolban készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 300 g Merck 9385 szüícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és könnyűbenzin 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd 250 g Merck 9385 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etü-acetát és könnyűbenzin 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk így 1,344 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. W (EtOH) 244,4 nm (e41.800);vmax (CHBr3) 3540, 3450 (OH), 1720 (C02R), 1528, 1350 (N02) 996 cm-1 (c-o); 6 (CDClj) többek között 0,10 (6H, s), 0,74 (3H, d, J=7 Hz), 0,88 (9H, s), 3,76 (1H, d, J=5 Hz), 4,39 (1H, m), 5.1-5,5 (4H, m), 8,14 (2H, d, J=9 Hz) 8,24 (2H, d, J=9 Hz). 3. referenciapélda 23-epi-Hidroxi-A faktor -5-terc-butil-dimetil-szilil-éter előállítása 1,32 g A faktor -5-terc-butü-dimetü-szilü-éter-23- epi-p-nitro-benzoát 15 ml metanolban és 15 ml dioxánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,58 ml 1 mól/1-es vizes nátrium-hidroxidot. A reagál tatást 0 °C hőmérsékleten 2,75 órán át folytatjuk, majd az elegyet 250 ml etü-acetáttal meghígítjuk, háromszor 250 ml vízzel, majd 250 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 120 g Merck 9385 szilíciumdioxidon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etü-acetát és könnyűbenzin 1:4-1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 985 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. X^ (EtOH) 243,8 nm (18.400); v (CHBr3) 3600, 3460 (OH), 1708 (C02R), 991 cm^ (C-O); 8 (CDC13) többek között 0,14 (6H, s), 0,94 (9H, s), 3,70 (1H, t, J=8 Hz), 3,80 (1H, d, J=5 Hz), 4,43 (1H, m), 5,2-5,4 (3H, m). 1. példa 23-epi-Etoxi-A faktor-5-terc-butü-dimetü-szililéter előállítása 250 mg 23-epi-hidroxi-A faktor-5-terc-butil-dimetil-szüil-éter és 172 mg kalcium-karbonát 5 ml száraz diklór-metánban készített elegyéhez keverés közben nitrogéngáz atmoszféra alatt 1,72 ml 1 mól/l-es diklór-metános trietil-oxónium-tetrafluorborátot adunk. 60 órás, szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után az elegyet 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 50 ml 2 mól/l-es hidrogén-kloriddal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 40 g Merck 9385 szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és könnyűbenzin 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk. így 64 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. X^ (EtOH) 244,4 nm (29.000); v (CHBr3) 3540,3450 (OH), 1706 (C02R), 990 cnr> (C-O) 6 (CDCI3) többek között 0,13 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,16 (3H, q, J=7 Hz), 3,2-3,7 (6H, m), 3,80 (1H, d, J=5 Hz), 4,42 (1H, m), 5,2-5,5 (3H, m). 2. példa 23-epi-Etoxi-A faktor előállítása 52 mg 23-epi-etoxi-A faktor 5-terc-butil-dimetüszilil-éter 3 ml metanolban készült oldatához keverés közben 30 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. 30 percig szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után a reakcióelegyet 50 ml etü-acetáttal meghígítjuk, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel, majd 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 15 g Merck 9385 szüícium-dioxidon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etü-acetát és könnyűbenzin 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. 1W (EtOH) 244,4 nm (e28,800); v (CHBr3) 3540,3460 (OH), 1708 (C02R), 990 cnrr(C- O); 8 (CDCI3) többek között 1,18 (3H, t, J =7 Hz), 3,96 (1H, d, J=6 Hz), 3,2-3,7 (6H, m), 4,29 (1H, t, J=6 Hz), 5,3- 5,5 (3H, m). A 2. példa szerint előállított vegyület minimális letális koncentrációja szabadon élő Caenorhabditis elegáns esetén 0,02 pg/ml. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
