203239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-oxo- és 23-imino-származékainak előállítására
1 HU 203 239 B 2 r2 14. Cl3C-CO-15. ci2hcco-16. c6h5och2co-17-21. példák 5-(0-acil)-23-0-hefyettesüett-oxim-LLF28249a Az 1. és 2. referenciapéldákban ismertetett módon a következő oximok állíthatók elő egy 5-(0-acü)-23- oxo-LL-F28249a-t egy alkalmas O-szubsztituált hidroxil-aminnal reagál tatva. r2 r4 17. cich2coch3-18. ch3och2coch3 19. ch3och2co-C2H5 20. Cl3CCO-ch3-21. c6h5och2coch3-22. példa 23-OXO-LL-F-28249 a Szárazjégből és acetonból álló fürdőben végzett hűtés és keverés közben 0,32 g oxalil-klorid 5 ml metüén-kloriddal készült oldatát összekeverjük először 0,71 g 4A típusú molekulaszitával, majd nitrogénatmoszférában keverés közben lassan hozzáadjuk 0,4 g dimetü-szulfoxid és 2 ml metüén-klorid elegyéL Ezt követően 10 perc leforgása alatt cselenként beadagoljuk 0,83 g 5-(0- terc-butü-dimetü-szüfl)-LF-28249a 8 ml metüén-kloriddal készült oldatát 0,5 óra elteltével cseppenként 1,6 ml trietü-amint adagolunk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre (közel 25 °Q emelkedni hagyjuk 1 óraleforgása alatt A reakcióelegyet ezután jég és víz keverékébe öntjük, majd a vizes elegyet 10- 10 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 5-5 ml vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk Amaradékot 15 ml metanolban feloldjuk, majd az így kapott metanolos oldatot 0 °C-on 0,3 g p-toluol-szulfonsawal 3 órán át keverjük és ezután 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60 ml víz elegyébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet addig keverjük nátrium-kloriddal, míg telítődik, majd 40-40 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 3. példa szerinti eljárással kapott termékkel 23. példa 23-szemikarbazon-LL-F28249 a Nitrogénatmoszférában 6 ml vízmentes dioxánban 60 mg 23-oxo-LL-F28249a-t összekeverünk 56,4 mg nátrium-acetáttal, 77 mg szemikarbazid-hidrokloriddal és 18 mikroliter ecetsavval, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a jeges elegyhez 100 ml vizet és 100 ml metüén-kloridot adunk. A metüén-kloridos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml metüén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 75 ml vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml dietüéterben, majd az így kapott oldatot 50-50 ml vízzel nyolcszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, 47,5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. 24-26. példák A 23. példában ismertetett módon a következő, (V) részképletű szemikarbazonok és tioszemikarbazonok állíthatókelő. Y r6 r7 24. S H H 25. O c6h5 H 26. s* c6h5 H * -ennél a példánál oldószerként metanolt használunk 27-29. példák 23-[2( metoxi-karbonil)-hidrazon]-LLF28249a 15 ml metanolban összekeverünk 50 mg 23-oxo- LL-F-F28249a-t 25 mg metü-karbazáttal 10 mikroliter ecetsav jelenlétében, majd 3 napon át tartó keverés után a reakcióelegyet jégre öntjük és vízzel hígítjuk A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd metüénkloriddal többször extraháljuk Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk majd szárazra pároljuk. A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként 2 térfogati ízopropanolt tartalmazó metüén-kloridot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk Hasonló módon 1 -metü-hidrazin a fenti ketonnal reagáltatva 23-( 1 -metil-hidrazon)-LL-F28249a-t, míg, acetü hidrazid 23-(acetü-hidrazon)LLF28249ot-t ad. 30. példa 23-[0-(etoxi-metil)-oxim]-F28249 a Szobahőmérsékleten 40 mg 23-oximino-LLF28249a, 30,2 mg klór-metü-etü-éter, 44,2 mg kálium-karbonát és 2 ml dimetü-formamid szuszpenzióját 36 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk A vizes elegyet 50-50 ml dietü-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1,0-1,5 térfogati ízopropanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így fehér üveges anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
