203239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-oxo- és 23-imino-származékainak előállítására
1 HU 203 239 B 2 segítségével kiindulási anyag nem mutatható ki, akkor 650 ml dioxánt vákuumban elpárologtatunk, majd a maradékot 5 liter vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet 2-2 liter metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot feloldjuk 1500 ml dietü-éterben, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk így 11,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amely azonosítható tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján. Elemzési eredmények a C37H5308 x 1,5 H20 képlet alapján: számított: C%=66,64, H%=8,46, N%=2,10; talált: C%=66,82, H%=8,13, N%=2,32. A cím szerinti vegyidet acetüezhető fölöslegben vett ecetsavanhidriddel metüén-kloridban szobahőmérsékleten, amikor 5-aceríl-23-(O-mettl-oxim)LL-F28249 a-t kapunk, amely kromatográfiás tisztítás után tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítható. 4. példa 23-[0-(metil-karbamoil)-oxim]-LL-F28249 a Szobahőmérsékleten 5 ml dietil-éter, 27,2 mg 23- oxim-LL-F28249a, 10 mikroliter trietd-amin és 50 mikroliter metd-izocianát elegyét nitrogénatmoszférában 17 órán át keverjük, majd a dietil-étert elpárologtatjuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, szüikagél-lemezen 20 térfogat% metanolt tartalmazó metüén-kloridot használva futtatószerként tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítható. 5-6. példák Az 1. referenciapéldában ismertetett módon megfelelően helyettesített O-szubsztituált hidroxüaminokat használva metoxi-amin helyett a következő (ül) általános képletű vegyületek ádíthatók elő. r2 r4 5. H benzü 6. H feni! 7-8. példák 23-[(helyettesített karbamoil)-oxim]LLF28249a A 4. példában ismertetett módszerrel megfelelő izocianátokat használva a következő (ül) általános képletű vegyületek ádíthatók elő. r2 r4 7. H í-C3H7NH-CO 8. H 4-klór-fenü-NH-CO 9. példa 23-[0-(acetil)-oüm]—LL-F28249 a 0 °C-on 1 ml metüén-kloridban feloldunk 60 mg 23- oxim-LL-28249ct-t és 6 mikroliter trietü-amint, majd az oldathoz hozzáadunk 244,4 mg ecetsavanhidridből 100 ml metüén-kloriddal készült oldatból 5 ml-t. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 24 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml metüén-kloridban, majd a kapott oldatot 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 53,2 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet NMR és tömegspektroszkópiai eredményei alapján azonosítunk. 10-11. példák A 9. példában ismertetett módszerrel megfelelő savanhidrideket használva a következő (ül) általános képletű vegyületek állíthatók elő. % r4 10 H ch3och2co 11 H c6h5och2co 3. referenciapelda 5-(0-acetil)-23-oxo-LL-F28249 a 0°C-on keverés közben 2,5 ml metüén-klorid, 61 mg 23-oxo-LL-F28249a és 49 mg 4-(dimetü-amino)-piridin elegyéhez hozzáadjuk 52 mg diizopropüetü-amin és 32 mg acetü-klorid 1 ml metdén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 °C-on 1,5 órán át keverjük és ezután jég és víz elegyébe öntjük Az így kapott vizes elegyet megsavanyítjuk úgy, hogy 1:1 térfogatarányban vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kapott vizes elegyet 2-2 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szüikagél-lemezen futtatószerként 20 térfogatrész metüén-klorid és egy térfogatrész etü-acetát elegyét használva tisztítjuk. Végül a cím szerinti vegyületet 10 térfogat% metanolt tartalmazó metüénkloridban különítjük el, majd tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítjuk 12-16. példák 5-(0-acil)-23-oxo-LL-F28249 a A 3. referenciapéldában ismertetett módon a következő (TV) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő megfelelő savkloridok használatával. r2 12. CH3OCH2CO-13. cich2co-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
