203239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-oxo- és 23-imino-származékainak előállítására
1 HU 203 239 B 2 oximokat savanhidridekkel vagy izocianátokkal kezeljük, amikor is R4 helyén 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanofl-, metoxi-acetü-, N-( 1 -5 szénatomot tartalmazó alkü)-karbamoü- vagy N-(klór-fenü)-karbamoD-csoportot tartalmazó termékeket kapunk. A reagáltatásokat végrehajthatjuk közömbös oldószerekben, így például metil-kloridban, etilén-düdoridban vagy dioxánban, egy tercier amin, például trietil-amin vagy diizopropü-etü-amin jelenlétében. Általában a reagáltatások a 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de ha a reakció igen lassú, melegítést is alkalmazhatunk. Az 5-hidroxilcsoport reakciójának megelőzése céljából a savanhidridet ekvivalens menynyiségben vagy kis fölöslegben használjuk. A kapott (II) általános képletű oxovegyületeket a következő átalakítási lépések közül eggyel vagy többel más (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk: kívánt esetben a kapott, X helyettesítőként oxocsoportot tartalmazó vegyületet adott esetben fenilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkücsoporttal helyettesített hidroxü-amin-hidrogén-kloriddal reagál tatjuk, és kívánt esetben a kapott oximot adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav anhidridjével reagáltatjuk, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített szemikarbazid- vagy tioszemikarbazid-savaddíciós sóval reagáltatjuk, vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbazáttal vagy (1 -4 szénatomos alkü)-hidrazinnal vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy [(1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil]-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy pentafluor-fenü-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy oxámsav-hidraziddal reagáltatjuk, vagy adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal vagy 1-3 klóratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav-kloriddal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott 5-O-acil-oxo-származékot 0-(l-4 szénatomos alkil)-hidroxil-amin-hidrogénkloriddal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben egy kapott, X helyettesítőnként =NOH csoportot tartalmazó vegyületet (1-5 szénatomos alkil)-izocianáttal reagál tatunk, vagy klór-fenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy klór-metü-( 1 -4 szénatomos alkil)-éterrel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiemelkedő aktivitásúak mint antelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, nematocidek és akaricidek az emberi és állati egészségügy különböző területein és a mezőgazdaságban. Az általában mint helminthiasis kifejezéssel említett betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helminthiasis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az flyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák okozzák a leginkább elterjedten és a legygyakrabban a különböző állatfajok súlyos fertőzéseit. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó genuszai a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematoridus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oestophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongyius, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridida, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris ésParacaris.Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, Cooperia és Oesphagostomum genuszok elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és Ostertagia genuszok a leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus genusz a tüdőben találhatók meg. Természetesen más paraziták is előfordulhatnak más szövetekben és szervekben, így például a szívben és a véredényekben, továbbá a szubkután és limfatikus szövetekben. A helminthiasis gyűjtőnév alatt ismert parazitikus fertőzések olyan problémákhoz vezetnek, mint a vérszegénység, alultápláltság, gyengeség, tömegveszteség, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodása, így ha ezek kezelés nélkül maradnak, akkor a fertőzött gazdaállat pusztulásához vezethetnek. A találmány szerinti eljárással előállított LL-F28249 vegyületek 23-oxo vagy 23-iminoszármazékai meglepő módon igen jó aktivitást mutatnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ráadásul hatásosak kutyáknál a Dirofilaria genusszal, rágcsálóknál a Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris genuszokkal, különböző állatoknál és madaraknál artropoid ektoparazitákkal, így például atkákkal, bolhákkal, tetvekkel és húslegyekkel, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és migráló kétszárnyúak lárváival, például a Hypoderma sp.-vel, lovaknál a Gastrophilus genusszal és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók embereknél paraziták által okozott fertőzések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére. Az embernél a gyomor-béltraktust leggyakrabban károsító parazitákra a következő genuszokat említhetjük: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Enterobius. A gasztrointesztinális traktuson kívül a vérben vagy más szövetekben és szervekben a leggyakrabban előforduló orvosi szempontból fontos parazita genuszok közé tartoznak a következők: Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélrendszeri férgek extraintesztinális formái. A találmány szerinti eljárással előállítható^ vegyületek jó eredményekkel hasznosíthatók továbbá az embert károsító artropoidok, csípő rovarok és más kétszárnyúak ellen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyak továbbá a háztartásban előforduló olyan kártevőkkel szemben, mint például a csótány (BlatteUa sp.), ruhamoly (Tineola sp.), szőnyegbogár (Attagenus sp.) és a házilégy (Musca domestica). A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
