203238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 238 B 2 E példa (22) képlet 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[3,2-f]indol El. 6-(p-Tolil-szuIfonil-amino)-benzoltiofén 8,85 g (59,4 millimól) 6-amino-benzotiofén és 12,1 g (63,6 millimól) p-tolil-szulfonil-klorid keverékét 90 ml piridinben 25 °C-on 4 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,5 liter hideg vizet adunk és a keveréket dietü-éterrel (3 x 200 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 0,5 n sósavoldattal (4 x 250 ml), 250 ml telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 17,3 g (96% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 141-143 °C. Elemanalízis C^Hj jC^N^-re: C H N számított 59,4 4,3 4,6 talált 59,5 4,4 4,6. E2. 6-fN-Etil-N(p-tolil-szulforúl)-anúno]benzotio/én 1,58 g (65,8 millimól) nátrium-hidrid és 114 ml dimetil-formamid szuszpenziójához fokozatosan 17,3 g (57,1 millimól) 6-(p-tolü-sziüfonü-amino)-benzotiofént adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük és 10,1 g (65,7 millimól) dietü-szulfátot adunk hozzá. A keverést 25 °C-on 16 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1 liter telített sóoldathoz adjuk. A keveréket dietü-éterrel (4 x 100 ml) extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel (2 x 1 liter) és telített sóoldattal (1 liter) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert lepárolva 16,6 g (88% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 134-136“C. NMR (CDClj): 1,06 (J-7Hz, -CH3), 2,4 ( -CHj), 3.61 (J=7Hz, -CH2-) és 6,85-7,8 (ArH) ppm. E3. 6-(Etil-amno)-benzotiofén 15,4 g (46,6 mülimól) 6-[N-etü-N-(p-tolil-szulfonil)-amino]-benzotiofén, 77 ml ecetsav, 23 ml tömény kénsav és 15,4 ml víz keverékét 1,75 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakciókeveréket 750 ml vízhez adjuk és a keveréket dietüéterrel (3 x 300 ml) extraháljuk. A vizes fázist lehűtjük és 0,5 liter 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A keveréket dietü-éterrel (3 x 300 ml) extraháljuk az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 6,8 g terméket kapunk (82% kitermelés). HRMS (M/e) C10HnNS-re: számított: 177,0609 talált: 177,0603 E4. 5-Etil-tieno[3,2-f]izatin 56,1 g (32,3 millimól) 6-(etü-amino)-benzotiofénből, 56,1 g (0,651 mól) oxalü-kloridból és 8,56 g (64,4 millimól) alumínium-kloridból kiindulva 8,26 nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk 1 kg szüikagélen, 75-100% düdór-metán-hexán-eluenst használva. Az eluálás sorrendjében 1.62 g (22% kitermelés) l-etfl-tieno[2,3-eJizatint és 2,18 g (29% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk; o.p. 200-202 °C. Elemanalízis C l2H902NS-re: C H N számított 62,3 3,9 6,1 talált 62,4 4(2 5,9 E5. 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-7,7-diklór-tieno[3,2-f]indol 1,33 g (5,76 millimól) 5-etü-tieno-[3,2-f]izatin és 1.8 g (7,55 mülimól) foszfor-pentaklorid keverékét 5,7 ml benzolban 45 percig visszaf olyatás közben forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük 25 °C-ra és 24 g semleges alumínium-oxidon átszűrjük Az oldószert lepárolva 1,38 g (84% kitermelés) várt köztiterméket kapunk NMR (CDClj): 1,33 (J-7Hz, -CH3), 3,86 (J-7Hz, NCH2-), 7,1 -7,5 (ArH) és 8,0 (ArH) ppm. E6. 5-Etil-6-oxo-6,7-dihidro-tieno[3,2-f]indol 1,78 g (6,22 mülimól) 5-etü-6-oxo-6,7-dihidro-7,7-diklór-tieno[3,2-f]indol és 30 ml jégecet szuszpenziójához 2,01 g (30,9 mülimól) cinkport adunk. A reakciókeveréket 30 percig keverjük majd 1 liter jeges vízhez adjuk. A keveréket dietil-éterrel (4 x 100 ml) extraháljuk és az egyesített kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk. A kivonatot magnéziumszulfát felett szárítva és bepárolva 50 g szüikagélen tisztítjuk, diklór-metán-eluenst használva. 935 mg (69% kitermelés) várt terméket kapunk; o.p. 121,5- 126 °C. NMR (CDC13): 1,28 (J=7Hz, -CH3), 1,28 (J=7Hz, -CH3), 3,52 (J-lHz, -CH2-), 3,84 (J-7Hz, NCH2-), 7,2 (ArH) és 7,59 (ArH) ppm. F példa (23) képlet Etil-5-etil-6-oxo-6(7-dihidro-tieno[3,2-f]in dol-7-karboxilát A B példa eljárását alkalmazva, 900 mg (4,15 mülimól) 5-etfl-6-oxo-6,7-dihidro-tieno-[3,2-f]indolból és 1,5 ml (12,5 mülimól) dietü-karbonátból kiindulva 1,5 829 mg (69% kitermelés) várt köztiterméket kapunk NMR (CDC13): 1,21 és 1,24 (J=7Hz, -CHj), 3,79 (J=7Hz, NCH2-). 4,2 (J«7Hz, -OCH2-), 4,41 (J-lHz, -CH), 1(25 (ArH) és 7,65 J-1 Hz, ArH) ppm. G példa (24) képlet 5-Eúl-6-oxo-6,7 -dihidro-tieno[2,3-f]indol Gl. 5-(p- Tolil-szulfonil-amino)-benzoItiofén Az El. példa eljárását alkalmazva, 45,5 g (0,305 mól) 5-amino-benzoltiofénből és 63,2 g (0,327 mól) p-toluolszulfonü-kloridból kiindulva 84.8 g (0,327 mól) (92% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk o.p. 126-136 °C. HRMS (M/e) Cj 5Hj 302N2S2-re: számított: 303,0387 talált: 303,0378. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
