203236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinil- és pirimidinil- ciklobutánok előállítására
1 Hü 203 236 B 2 5. példa (la,2$,3a)-2,8-Diamino-l,9-dihidro-9-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metil }-ciklobutil ]-6H-purin- 6-on 155 mg (0,47 mmól) (la,2ß,3a)-2-amino-8-br0ml,9-dihidro-9-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metü)-ciklobutil]-6H-purin-6-ont 7 ml víz és 0,36 ml hidrazin-hidrát keverékében 7 napig visszafolyatással melegítünk. Minden egyes 24 órás periódus után 0,2 ml hidrazinhidrátot és 0,5 ml vizet adunk visszafolyatás közben a szuszpenzióhoz. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a fehér, szilárd maradékot vízzel eldörzsölve a szervetlen anyagokat eltávolítjuk. A maradékot HP-20 oszlopra (2,5 x 45 cm) visszük, amit víz és 1:1 arányú víz/dimetü-formamid folyamatos gradiensével eluálunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat koncentráljuk, így fehér port kapunk. Ezt a port vízben szuszpendáljuk és megszűrjük, a maradék dimetil-formamidot eltávolítjuk. A terméket vákuumban kalcium-szulfát felett 18 órán át szárítva 50 mg cím szerinti terméket kapunk, mint fehér port, amelynek olvadáspontja bomlás közben 225 °C. 6. példa (la,2$,3a)-l-[ 2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)ciklobutil]-5-metil)-2,4(lH,3H)-pirimidin-dion A) (la,2$,3a)-l-[2-Hidroxi-3-[(feml-metoxi> metil]-dklobutil ]-5-metil )-2,4( 1H,3H> pirimidin-dion 380 mg (3,0 mmól) szárított timin és 380 mg (2,0 mmól) 1 a,2a,4a[(fenü-metoxi)-metil]-5-oxabiciklo[2.1.0]pentán keverékét argonatmoszférában 4 ml dimetü-formamidban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 35 mg (0,25 mmól) kálium-karbonátot, majd 120 mg (0,45 mmól) 18-korona-6-étert adunk és a keveréket 68 órán át 110 °C-on melegítjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatogrammal ellenőrizzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, néhány csepp ecetsavat adunk hozzá és 20 percig keverjük. Az illő anyagokat 40 °C-on golyós hűtővel felszerelt készülékben eltávolítjuk, így kapjuk a nyers terméket, mint barna, szilárd anyagot. Ezt a maradékot 8 ml metüén-dikloridban részben feloldjuk és 400 ml Whatman LPS-1 kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, először 800 ml metilén-dikloriddal, majd 1200 ml 2% metanol/metüén-dikloriddal eluálva, 12 ml-es frakciókat szedve. Az előállítani kívánt tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az illő anyagokat vákuumban eltávolítjuk így 70 mg cím szerinti terméket kapunk, mint színtelen szilárd anyagot. B) (la,2$,3a)-l-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)dklobutil]-5-metil-2,4(lH,3H)-pirimdin-dion 70 mg (0,22 mmól) (la,2ß,3a)-l-{2-hidroxi-3-[(fenü-metoxi)-metil]-ciklobutü}-5-metfl-2,4(lH,3H)-p irimidin-diont 6 ml 95%-os etanol és 2 ml ciklohexén keverékében feloldunk Az oldathoz 70 mg 20%-os palládium-hidroxidot adunk és az elegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük A vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy kiindulási anyag nem maradt vissza. A katalizátort millipore-szűrőn kiszűrjük és 10 ml etanollal mossuk Az illó anyagokat vákuumban eltávolítva kapjuk a nyers terméket, mint színtelen szilárd anyagot. Ezt az anyagot néhány csepp acetonitrilt tartalmazó 4 ml vízben feloldjuk és 20 ml HP- 20 gyanta oszlopon tisztítjuk, az oszlopot 200 ml 50% acetonitril-víz/víz gradienssel eluálva, 6 ml-es frakciókat szedve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük az acetonitrílt vákuumban eltávolítjuk és a vizes részt liofilizáljuk így 42 mg cím szerinti terméket kapunk, mint színtelen szilárd anyagot, olvadáspontja bomlás közben 186 °C. 7. példa (1 a,2ß,3a)-4-Amino-1 -[2-hidroxi-3-(hidroxi-me tü)-ciklobutü]-2(l H)-pirimidinon A) (la,2ß,3a)-4-Amino-1 -[2-hidroxi-3-(feml-metoxi)-metü)-ciklobutü]-2( lH)-pirimidinon 380 mg (2 mmól) (la, 2a, 4a)-2-[(fenil-metoxi)metü]-5-oxabiciklo[2.1.0]pentán, 456 mg (4,1 mmól) citozin, 400 mg (1,5 mmól) 18-korona-6-éter és 140 mg (1 mmól) kálium-karbonát keverékét 8 ml szulfolánban 120 °C-on 24 órán át keverjük Az oldószert golyós hűtővel desztillálva nagyvákuumban 85 °C-on eltávolítjuk A maradékot 2,5 x 40 cm-es kovasavgél-oszlopra visszük. Az oszlopot metüén-diklorid-16% metanol/metüén-diklorid lépcsőzetes gradiensével eluáljuk Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó tiszta frakciókat koncentráljuk így 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 18-korona-6- éterrel van szennyezve. A terméket dietü-éterrel eldörzsöljük és szárítjuk, így 240 mg cím szerintivegyületet kapunk (ez az anyag a 270 MHz MMR-spektrum szerint 89% tisztaságú, a szennyeződés a 18-korona- 6-éter 11 % és 29 mg, a korrigált kitermelés 211 mg). B) (la,2ß,3a)-4-Amino-l-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-2( 1 H)-pirimidinon 175 mg (0,58 mmól) (la,l ß,3a)-4-amino-l-[2-hidroxi-3-[fenil-metoxi]-metü)~ciklobutil)-2-(lH)-piri midinon, 175 mg 20%-os palládium-hidroxid/szén és 4,3 ml ciklohexén keverékét 20 ml 95%-os etanolban 6 órán át visszafolyatással melegítjük A reakciókeveréket celit-rétegen megszűrjük és a szűrőlepényt 95%os etanollal alaposan átmossuk A szűrletet szárazra pároljuk, és 2 x 20 ml vízzel bepárolva a maradék etanolt eltávolítjuk A visszamaradó anyagot HP-20 oszlopra (2,5x20 cm) visszük és víz-30% acetonitril/víz folyamatos gradiensével eluáljuk A tiszta frakciókat koncentráljuk és liofilizáljuk így 87 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mint pelyhes, fehér anyagot, olvadáspontja (bomlás közben) 205-210 °C. 8. példa (la,2fi,3a)-l-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-2,4( 1H ,3H)-pirimidin-dion A)(la,2ß,3ß)-l-[2-Hidroxi-3-[(fenil-metoxi)~ metil)]-dklobutilJ-2,4( 1H, 3H)-pirinúdin-dion 0,552 g (2,9 mmól) (la,2a,4a)-2-[(fenil-metoxi)metü]-5-oxabiciklo[2.1 .Ojpentán, 1,3 g 11,6 mmól) uracil, 65 mg (1,62 mmól, 60%-os szuszpenzió) nátrium-hidrid és 0,61 g (2,3 mmól) 18-korona-6-éter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
