203236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinil- és pirimidinil- ciklobutánok előállítására
1 HU 203 236 B 2 keverékét 13 ml szulfdánban 110 órán át 115 °C-on melegítjük. A reakciót 0,1 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk és az oldószert golyós hűtővel desztillálva eltávolítjuk (80 °C. 0,33 mbar). Az így kapott narancsszínű olajos, szilárd maradékot kovasavgélre (Baker, 60-230 mesh) adszorbeáljuk és flash-kromatográfiával kovasavgélen (230-400 mesh, 5 x 33 cm) tisztítjuk, az kínálást először metilén-dikloriddal, majd metanolmetilén-diklorid (1-5%) lépcsőzetes gradiensével végezve. így 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen port. B)(la,2ß,3a)-l-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)ciklobittil]-2,4(lH,3H)-pirimidin-dion 0,37 g (1,22 mmól) (la,2ß,3a)-l-{2-hidroxi-3-[(fenil-metoxi)-metil]-ciklobutil}-2,4( 1 H,3H)-pirimidin -dión, 7,5 ml ciklohexén és 0,38 g 20%-os palládiumhidroxid/szén keverékét 30 ml 95%-os vizes etanolban 3 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, celit rétegen szűrjük és a celitet etanollal mossuk. A maradékot HP-20 oszlopon (3 x 26 cm) tisztítjuk, először vízzel, majd víz/acetonitril-víz (1:1) gradiensével eluálva. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat koncentráljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,168 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szüárd tennék alakjában. Proton-MMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6) ppm-ben: 11,19 (széles szingulett, 1H), 7,65 (dublett, J=8Hz, 1H), 5,61 (dublett, J=8Hz, 1H), 5,44 (dublett, J=6Hz, 1H), 4,52 (triple«, J-5Hz, 1H), 4,39 (multiplett, 1H), 3,97 (multiplett, 1H), 3,50 (multiplett, 2H), 2,05 (dublettek dublettje, J=9,20Hz, 1H), 1,91 (multiplett, 1H), 1,35 (dublettek dublett je, J=10,20 Hz, 1H). 9. példa (la,2$,3a)-l-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-5-jód-2,4( lH,3H)-pirimidin dión 58,1 mg (0,275 mmól) (la,2ß,3a)-l-[2-hidroxi-3- (hidroxi-metil)-ciklobutil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 140 mg (0,55 mmól) jód és 0,36 ml 0,8 n vizes salétromsav keverékét 6 ml (bázisos alumínium-oxidon átfolyatott) dioxánban 10 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a jód feleslegét minimális mennyiségű szilárd nátrium-tioszulfáttal redukáljuk. Az így kapott keveréket HP-20 oszlopon (3 x 25 cm) tisztítjuk, először vízzel, majd víz/acetonitril-víz (1:1) gradiensével eluálva. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat koncentráljuk, így kissé sárga, szilárd anyagot kapunk, a kitermelés 93 mg. Ezt a szilárd terméket forró vízből átkristályosítjuk, így 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen, szilárd terméket, olvadáspontja 99-101 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben Rj (b), (c) vagy (d) képletű csoport, illetve (a) vagy (e) általános képletű csoport, és utóbbiakban X, halogénatom, metü-vagyaminocsoport; X2 hidrogén-vagy halogénatom, metü-vagy etücsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (VA) általános képletű vegyületet - a képletben P védőcsoport - egy adott esetben védett RjH általános képletű vegyülettel - a képletben Rj a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk, majd a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj (b) képletű csoport, 8- helyzetben metüezünk vagy halogénezünk, vagy a 8- brómvegyületet vizes hidrazinnal reagáltatva animáljuk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.27.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 8-helyzetű metüezést vizes kénsavban, vas(H)-szulfát jelenlétében terc-butü-hidrogén-peroxiddal reagáltatva végezzük. (Elsőbbsége: 1988. 12. 27. ) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 8-helyzetű jódozást jód-monokloriddal, a 8- helyzetű brómozást brómos vízzel végezzük. (Elsőbbsége: 1988.12.27.) 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rj (b) vagy (c) képletű csoport-és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VA) általános képletű vegyületet - a képletben P védőcsoport - egy adott esetben védett RjH általános képletű vegyülettel - Rj (b) vagy (c) képletű csoport - reagáltatunk, a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 12. 28. ) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 8
