203234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 234 B 2 8.13- epoxi-7 ß-(anilino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on, olvadáspontja 186— 190 °C, a hozam 30%, 7 ß-(terc-butil-amino-acetoxi)-8,13-epoxi-l a,6ß,9atrihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-kloridmonohidrát, olvadáspontja 195 °C (bomlás közben), a hozam 18%, 8.13- epoxi-7 ß-(4’-hidroxi-piperidino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-ldorid, olvadáspontja 185-190 °C (bomlás közben), a hozam 45%, 8.13- epoxi-7 ß-(y’-N-metü-piperazino-butü-oxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-di(hidrogén-klorid)-monohidrát, olvadáspontja 203- 207 °C, a hozam 29%, 8.13- epoxi-7 ß-(morfolino-lauroil-oxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 134-140 °C, a hozam 30%, 8.13- epoxi-7 ß-(tiomorfolino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-kloridszeszkvihidrát, olvadáspontja 169-171 °C, a hozam 42,9%, 8.13- epoxi-7 ß-(3’-metil-piperidino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 247-249 °C, a hozam 30%, 8.13- epoxi-7 ß-(4’-metil-piperidino-acetoxi)-1 a,6 ß,9a-trihidroxi-labd-14 -én-11 -on-hidrogén-ldorid, olvadáspontja 196-199 °C, a hozam 37,8%, 8.13- epoxi-7 ß-(ß-ftälimido-propionil-oxi)-1 a,6ß,9atrihidroxi-labd-14-én-11 -on-monohidrát, olvadáspontja 245-247 °C, a hozam 20%, 8.13- epoxi-7 ß-(morfolino-izobutiril-oxi)-1 a,6ß,9atrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 274 °C, a hozam 40%, 8,13 -epoxi-7 ß ’-(6-piperidino-valeril-oxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l l-on-mono(hidrogén-klorid), olvadáspontja 223-224 °C, a hozam 19,02%. 4. példa 8,13-Epoxi-6 $-(piperidino-acetoxi)-l a,7ß,9cttrihidroxi-Iabd-14-én-l 1-on előállítása 1. módszer Az 1. példában leírtak szerint járunk el. A kapott termékelegyet szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Elsőként a 8.13- epoxi-1 a-(piperidino-acetoxi)-6ß,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on eluálódik, másodikként a 8.13- epoxi-7 ß-(piperidino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on és további eluálással kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 111— 113 °C, a hozam 38,81 %. 2. módszer 0,1 mól 8,13-epoxi-7b-(piperidino-acetoxi)- 1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -ont és 0,1 mól nátrium-metoxidot 25 ml vízmentes dioxánban 12 órán át keverünk. A reakcióelegyet 0 °C-on, vákuumban bepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktum bepárlásával kapott maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 111-113 °C, a hozam 44,09%. 3. módszer 1,0 g 8,13-epoxi-7 ß-(piperidino-acetoxi)-1 a,6ß,9 a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on és 10 ml piperidin elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk Cím szerinti vegyületet kapunk olvadáspontja 111-113 °C, a hozam 42%. A piperidin helyett a megfelelő aminokat használva, a fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is, amelyeket kívánt esetben a 2. példában ismertetett módon alakítunk hidrogén-klorid-sóvá: 8.13- epoxi-6ß-(morfolino-acetoxi)-l a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 210-212 °C, a hozam 29%, 8.13- epoxi-6ß-(morfolino-acetoxi)-la,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid-hemihidrát, olvadáspontja 152-155 °C, a hozam 30%, 8.13- epoxi-6ß-(pirrolidino-acetoxi-1 a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 116-118 °C, a hozam 14%, 8.13- epoxi-6ß-(N-metü-piperazino-acetoxi)la,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-6n-l 1-on - di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 182-184 °C, a hozam 28,02%, 8.13- epoxi-6ß-(N-metü-N-ciklohexü-amino-acetoxi)-1 ct,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 137-139 °C, a hozam 22,38%, 8.13- epoxi-6ß-[a’-(morfolino)-propionü-oxi]-1 a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on -di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 179-180 °C, a hozam 28,76%, 8.13- epoxi-6ß-[a’-(piperidino)-propioml-oxi]la,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-6n-l 1-on —di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 260-261 °C, a hozam 32,08% 8.13- epoxi-6ß-[a’(4-metü-piperazino)-propionüoxi]-la,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-0n-l 1-on - di(hidrogén-klorid), olvadáspontja 208-209 °C, a hozam 29,21%, 8.13- epoxi-6ß-(4'-hidroxi-piperidino-acetoxi)-1 a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on -hidrogén-klorid-dihidrát, olvadáspontja 187-190 °C, a hozam 11,09%, 8.13- epoxi-6ß-(tiomorfolino-acetoxi)-l a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-kloridszeszkvihidrát, olvadáspontja 173-176 °C, a hozam 27,25%, 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
