203234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 234 B 2 8.13- epoxi-6ß-(4’-metü-piperidino-acetoxi)-1 a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-ldorid-dihidrát, olvadáspontja 125-128 °C, a hozam 28,52%, 8.13- epoxi-6ß-(4’-benzofl-ainino-piperidmo-acetoxi)- 1 a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on-hemihidrát, olvadáspontja 122-124 °C,ahozam 25%, 8.13- epoxi-6ß-(homopiperidino-acetoxi)-l a,7 ß,9atrüudroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-klorid, olvadáspontja 192 °C (bomlás közben), a hozam 8,02%, 8.13- epoxi-6ß-(y’-piperidino-butiril-oxi)-l a,7 ß,9atrihidroxi-labd-14-én-11-on -hidrogén-kloridhemihidrát, olvadáspontja 178-181 °C, a hozam 13,43%, 8.13- epoxi-6ß-(dietil-amino-acetoxi)-l a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on -mono(hidrogén-klorid)-dihidrát, olvadáspontja 160-163 °C, a hozam 22,32%, 8.13- epoxi-6ß-(y’-morfolino-butiril-oxi)-l a,7 ß,9atrihidroxi-labd- 14-én-11-on -hidrogén-kloriddihidrát, olvadáspontja 232-233 °C, a hozam 21,34%, 8.13- epoxi-6ß-(a’-anilino-propionil-oxi)-l a,7 ß,9atrihidroxi-labd-14-én-l 1 -on, olvadáspontja 218-219 °C, ahozam 22,83%, 8.13- epoxi-6ß-(4’-hidroxi-4’-feml-piperidino-acetoxi)-1 a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on -hidrát, olvadáspontja 123-125 °C, ahozam 24,38%, 8.13- epoxi-6ß-(teofillino-acetoxi)-l 0,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, olvadáspontja 149- 153 °C (bomlás közben), a hozam 32%, 8.13- epoxi-6ß-(benzil-amino-acetoxi)-1 ot,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on -hidrogén-kloridmonohidrát, olvadáspontja 162-172 °C, a hozam 29,57%, 8.13- epoxi-6ß-(3’-metil-piperidino-acetoxi)-1 a,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on -hidrogén-ldorid-szeszkvihidrát, olvadáspontja 188— 190 °C, a hozam 32,18%, 8.13- epoxi-6ß-(ö’-piperidino-valeril-oxi)-1 aj ß,9atrihidroxi-labd-14-én-l 1-on -mono(hidrogénklorid)-monohidrát, olvadáspontja 148-150 °C, a hozam 8,32%. 5. példa 1 a-6 ß-Dihidroxi-7 $-(piperidino-acetoxi)-8,13- epoxi-labd-14-én-11-on előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8,13-epoxi-la,6ß,7ß,9a-tetrahidroxilabd-14-én-11-on helyett 8,13-epoxi-la-6ß,7ß-trihidroxi-labd-14-én-11-ont használunk. A vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrzött termékelegyet szüikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálástetil-acetátéspetroléter 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Elsőként a cím szerinti vegyületet eluáljuk, olvadáspontja 197-198 °C,ahozam 10,06%. A termékelegy többi komponensét is izoláljuk, amelyet részleteiben a 6., 7. és 8. példában ismertetünk. 6. példa 1 a,7$-Dihidroxi-6 $(pipendino-acetoú)-8,13- epoxi-labd-14-én-11 -on előállítása Az 5. példában leírtak szerint járunk el. A vékonyréteg-kromatográfiásan megvizsgált termékelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-acetát és petroléter elegyével végezzük. Elsőként az la,6ß-dihidroxi-7ß-(piperidinoacetoxi)-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1-on eluálódik, majd további eluálással cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 184-185 °C, a hozam 8,38%. 7. példa laj ß-Di(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-6 ßhidroxi-labd-14-én-l 1-on előállítása Az 5. példában leírtak szerint járunk el. A szüikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás során az etü-acetát-petroléter eleggyel végzett eluálással az 1 a,6ß-dihidroxi-7 ß-(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxilabd-14-én-l 1-on és la,7ß-dihidroxi-6ß-(piperidinoacetoxi)-8,16-epoxi-labd-14-én-l 1-on elválasztása után további elúcióval cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 78-80 °C, a hozam 6,04%. 8. példa 1 a,6 ß, 7 $-Tri(piperidin o-acetoxi)-8,13-epoxilabd-14-én-l 1-on előállítása Az 5. példában leírtak szerint járunk el. A reakcióelegy oszlopkromatográfiás tisztítása során a szilikagéloszlop etü-acetát-petroléter eleggyel végzett eluálásával az la,6ß-dihidroxi-7ß-(piperidino-acetoxi)-8,13- epoxi-labd-14-én-l 1 -on, 1 a,7ß-dündroxi-6ß-(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on és la,7ßdi(piperidino-acetoxi)-8,13-epoxi-6ß-hidroxi-labd- 14-én-ll-on elválasztása után további elúcióval cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű olaj formájában, amelyet hidrogén-klorid-sóvá alakítunk, a só olvadáspontja 121-123 °C, ahozam 6,7%. 9. példa 8,13-Epoxi-7 ß- (teofillino-acetoxi> 1 a, 6 ß,9atrihidroxi-labd-14-én-ll-on előállítása 0,198 g (1,1 mmól) teofülin 8 ml vízmentes dimetflformamiddal készült oldatát 0,152 g (1,1 mmól) kálium-karbonát 7 ml vízmentes dimetü-formamiddal készült, kevert oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át tovább keverjük. Ezután 0,445 g (1,0 mmól) 7ß(klór-acetoxi)-8,l 3-epoxi-l a,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-l 1-on 4 ml vízmentes dimetü-formamiddal készült oldatát adjuk az elegyhez, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-acetát és diizopropü-éter elegyével végezzük. 8,13-epoxi-7ß-(teofülino-acetoxi)- 1 a,6ß,9ct-trihidroxi-labd-l 4-én-11 -on-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 198 °C, a hozam 65%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
