203234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 234 B 2 Az a (II) általános képletű vegyület, amelynek képletében R jelentése hidroxilcsoport, és Rg és R,0 jelentése hidrogénatom, a Coleus forskohlii növényben található, és ezenkívül 6-acetil-7-dezacetü-forskolin [(H) általános képletben R jelentése hidroxücsoport, Rg jelentése acetücsoport és R10 jelentése hidrogénatom] hidrolízisével is előállítható. A fenti növényben található másik vegyület, a 9-dezoxiforskolin [(H) általános képletben R és R9 jelentése hidrogénatom, ésR10 jelentése acetücsoport] hidrolízisével állítható elő a másik kiindulási vegyület, amelynek képletében R, R9 és R10 jelentése hidrogénatom. A fenti kiindulási vegyületek Coleus forskohlii növényből való előállítását a technika állásának ismertetésénél említett irodalmi források szerint végezhet jük. Az (I) általános képletű polioxigénezett labdánszármazékokat, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy hidroxücsoport és Rj, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy azonos (a) általános képletű csoportot jelentenek - az utóbbi képletben R4, R^R? és n jelentése a fent megadott - a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet- a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxücsoport és Rg ésRj0 jelentése hidrogénatom - egy (ül) általános képletű halogén-alkanoü-halogeniddel - a képletben R4 és n jelentése a fent megadott, és X és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk, bázis jelenlétében. Bázisként például szerves nitrogéntartalmú vegyületet, így piridint vagy trietü-amint használhatunk A reakcióhőmérséklet 0 °C és szobahőmérséklet között változhat, és a reakciót oldószerben - például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban; vagy éterekben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy halogénezett szénhidrogénekben, így metüénkloridban vagy kloroformban játszathatjuk le. A reakcióidő fél óra és 6 óra között változhat. A reakcióterméket a reakcióelegy bepárlásával, szerves oldószerrel való extrahálásával, az extraktum híg sósavas, vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldatos, majd vizes mosásával, és végül szárítóanyagok, így vízmentes nátrium-szulfát feletti szárításával, majd vákuum bepárlásával választjuk el. A bepárlási maradékként kapott termék-elegyet adott esetben további tisztítás nélkül reagáltatjuk egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R6ésR7 jelentése az (I) általános képletre fent megadott -, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten, 1 -6 óra alatt, oldószer jelenlétében vagy anélkül Oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk. A terméket a reakcióelegyből az elegy koncentrálásával, majd szerves oldószerrel, például etü-acetáttal való extrahálásával, és az extraktum szüikagélen végzett kromatográfiás tisztításával, és etü-acetát-petroléter eleggyel való eluálásával izoláljuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy hidroxücsoport, R j jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, R2 jelentése (a) általános képletű csoport és R3 jelentése hidrogénatom - az utóbbi képletben R4-R7 és n jelentése a fent megadott - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és Rj jelentése a fent megadott, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése (a) általános képletű csoport, egy bázissal, például egy alkoxiddal - így metoxiddal, etoxiddal vagy terc-butoxiddal - reagáltatunk, oldószer jelenlétében. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk, a reakció időtartama 2-12 óra lehet. A reakciót a reakcióelegy forráspontjáig való melegítéssel meggyorsíthatjuk vagy teljessé tehetjük. A terméket a reakcióelegyből úgy nyerjük ki, hogy az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot oldószerrel - például metüén-kloriddal vagy etü-acetáttal - extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárító anyag - például vízmentes nátrium-szulfát - felett szárítjuk, és vákuumban újra bepároljuk. A tisztítást kromatográfiásan és/vagy kristályosítással végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik a már ismert polioxigénezett labdánszármazékokhoz hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, azonban a szubsztituensek fajtájától és helyétől függően szelektív pozitív inotróp hatást, vérnyomáscsökkentő hatást, valamint a szem belső nyomását csökkentő hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előáüított vegyületek farmakológiai vizsgálatát és annak eredményeit az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1 .Pozitív inotróp hatás vizsgálata [E. Linder és munkatársai, Arzheim. Forsch. Drug. Res., 28 (1) 284 (1978)] Izolált tengerimalac-szrwel végzett vizsgálat (Langendorff-módszer) 300-400 g tömegű, hím vagy nőstény tengerimalacokat leölünk, és a szívet az aorta egy kis részével együtt kivesszük A szívet perfúziós készülékbe helyezzük, amelyben az aortát az üvegkanülön rögzítjük Az oxigénezett Ringer-oldatból áüó perfúziós oldatot egy termosztáttal 37 °C-on tartott tartályból állandó nyomással vezetjük a perfúziós készülékbe. A vizsgálandó vegyületekből úgy állítjuk elő a meghatározott koncentrációjú oldatokat, hogy a vegyületeket sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n sósav alkalmazásával, ületve a sókat közvetlenül vízben oldjuk. A kapott oldatot polietüén kanül segítségével közvetlenül az aortába injektáljuk, és az összehúzóerőre, szívfrekvenciára és koszorúér-vérátáramlásra kifejtett hatást háromcsatornás Physioscribe-kiíró segítségével regisztráljuk. Az inotróp hatás %-os változását a kiindulási értékekből számítjuk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
