203234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 234 B 2 2. Elektromosan stimulált balpitvar vizsgálata 400 g-os, hím vagy nőstény tengerimalacokat leölünk, a szívet kivesszük és szobahőmérsékleten Ringer-oldatba helyezzük. Ezután a balpitvart izoláljuk, szervtartóra erősítjük, és a preparátumot szobahőmérsékletű, Ringer-oldatos szervfürdőbe helyezzük. A szervfürdőbe 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyét vezetjük erőteljes áramban. Ezután a balpitvart elektromosan stimuláljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületből, vagy annak sójából adott esetben sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n sósavoldatot használva meghatározott koncentrációjú vizes oldatot készítünk. A kapott oldatot a szervfürdőhöz adjuk, és a szívpitvar kontrakciós erejét 7-10 percen át négycsatornás Kohden-kiíró segítségével regisztráljuk. A kapott adatokból kiszámítjuk az ED50-ben kifejezett hatást. 3. In vivo vizsgálat altatott kutyán 10-15 kg-os, hím vagy nőstény vadászkopókat 35 mg/kg intravénás nátrium-pentobarbitáUal altatunk. Légcső-szonda bevezetése után a comb-artériát 5 és -vénát a vérnyomás mérése, illetve a gyógyszer beadása céljából kanülökkel látjuk el. A balkamrai nyomást Millar-katéter segítségével mérjük, és a dp/dt max értéket Hugo-Sachs-differenciométer segítségével kiszámítjuk. A szívfrekvenciát kardiotachométer 10 segítségével határozzuk meg az EKG-jelekből. Minden folyamatosan mért paramétert Hellige-Sechs csatornás kiíró segítségével rögzítünk. A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben oldjuk. Minden egyes kísérletben 1 %-os oldatokat hasz- 15 nálunk. Az oldatokat a combvénába injektáljuk, és a dózis-hatás görbét kiszámítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fenti vizsgálatokkal meghatározott hatását az I. táblázatban ismertetjük. I. táblázat (la) általános képletű vegyületek pozitív inotróp hatása Izolált tengerimalacszív r2 r3 Dózis <PS) Inotróp hatás %-os növekedés yr . , Koszorúér Kronotrop , . r verathatas , .. aramlas malacszívpitvar ed50 (Rg/ml) kutya dp/dt max ED50 (mg/kg) iv. piperidinoacetü H 10 32 27 40 2,3 0,052 morfolinopropionil-H 10 45 20 11 4,7 — H piperidinoacetil 10 18 1 31 22 H H a-morfolinopropionüct-morfolino-10 18 20-5 10 0,04 propionü-hcih2o 30 20 32 44 0,266 0,04 H morfolinoacetü-Hd 10 37 35 100 0,35 0,0035 morfolinoacetil-HC1 H 30 23 34 35 0,5 0,11 (4-metüpiperidino)acetü-HCL H 2,6 0,39 H pirrolidinoacetü 10 38 24 57 1.8 0,5 4-(benzoüamino)-piperidino-acetil H 10 38 24 57 1,2 pirrolidinoacetil H — — — — 3 — 6
