203234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 234 B 2 A fentiek szerint eljárva, a megfelelő kiindulási aminokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 7ß-[a’-(r,2’,3’,6’-tetrahidro-r,3’-dimetil-2’,6’-dioxo-purin-7’-ü)-propionil-oxi]-8,13-epoxi-l - a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-en-l 1-on, olvadáspontja 264-265 °C, a hozam 52%, 8,13-epoxi-7 ß-[a’-(benzotriazol-l -il)-acetoxi]-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on, olvadáspontja 183-185 °C,ahozam 43,12%. 10. példa la,7ß-Di(a’-morfolino-propioniI-oxi)-6 ß,9adihidroxi-1,13-epoxi-labd-14-én-l 1-ondi( hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása 1,0 ml 2-bróm-propionil-kloridot adunk 1,0 g 7-deacetil-forskolin és 1,0 ml piridin 30 ml diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egymás után híg sósavoldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot az 1. példában ismertetett módon morfolinnal reagál tatjuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-acetát, petroléter és trietil-amin 50:50:0,05 térfogatarányű elegyével végezzük A terméket dietil-éteres hidrogén-kloriddal kezelve cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 195-198 °C, ahozam 80%. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő tiomorfolinnal morfolin helyett az alábbi vegyületet: 6ß,9a-dihidroxi-1 a,7 ß-di(a’-tiomorfolino-propioniloxi)-8,13-epoxi-labd-14-én-11 -on-di(hidrogénklorid)-trihidrát, olvadáspontja 186-188 °C, a hozam 75%. SZABADALMI IGÉNYPONOK 1. Eljárás az (I) általános képletű többszörösen oxigénezett labdánszármazékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Rj, R2 és R3 közül egy vagy kettő, vagy mindhárom jelentése azonos (a) általános képletű csoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, az utóbbi képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, R6 jelentése hidrogénatom, és ekkor R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenücsoport vagy fenil-(l-2 szénatomos)alkücsoport, vagy R6 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, és ekkor R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy R^ és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú telített heterociklusos csoportot képeznek, amely a fenti nitrogénatomon kívül még egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkil csoporttal, fenücsoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, vagy benzoüamino-csoporttal van szubsztituálva; vagy adott esetben a fentiek szerint helyettesített izoindolo-, benztriazolü- vagy purinilcsoport, vagy teofillinocsoport -és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy egy (II) általános képletű vegyületet -a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxücsoport Rg és R j o jelentése hidrogénatom - egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben X és Y jelentése halogénatom és R4 és n jelentése a f ént megadott - reagáltatunk, bázis jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű vegyületek elegyét - a képletben Rr,R2> és R3. jelentése hidrogénatom vagy (b) általános képletű csoport, mi mellett az R^-Rj. szubsztituensek közül legalább egy a fenti (b) általános képletű csoportot jelenti, az utóbbi képletben R4,Y és n jelentése a fent megadott - egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és a kapott, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó rekcióelegyből az egyes vegyületeket izoláljuk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, R2 jelentése (a) általános képletű csoport - az utóbbi képletben R4, R6, R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott -, és R3 jelentése hidrogénatom, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R4, R6, R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy bázissal reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatüag elfogadható sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (H) általános képletű vegyületet a (ül) általános képletű vegyülettel egy szerves nitrogén-bázis jelenlétében reagálta tjük 0 °C és 28 °C közötti hőmérsékleten aromás szénhidrogénben, éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, és a kapott (TV) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyülettel 1-6 órán át reagál tatjuk 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten oldószerben vagy anélkül. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 jelentésében hidrogénatomot és R2 jelentésében (a) csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R2 jelentésében hidrogénatomot és R3 jelentésében (a) csoprotot tartalmazó az (I) általános képletű vegyületet nátrium-metoxiddal, nátrium-etoxiddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
