203233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos imidek aril-piperazinil-alkoxi származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 233 B 2 A találmány tárgya eljárás új ciklusos imidek arilpiperazinfl-alkoxi-származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R { és R2 együtt (CH2)m csoportot képez, ahol m értéke 3-5 közötti egész szám, W jelentése oxigénatom, H2 vagy H és -OH-csoport, n értéke 2,3 vagy 4, R3 jelentése (c), (d) vagy (e), (i), (j). (k). 0). (m)> vagy (n) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1 vagy 2 és Y jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom rövidszénláncú alkü- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluor-metü- vagy rövidszénláncú alkütio-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek hasznos antipszichotikus, szorongásoldó és fájdalomcsillapító szerek. Az egész leírásban a képletek magukban foglalják az összes sztereoizomert, optikailag aktív izomert és geometriai izomert, ahol üyen izomerek előfordulnak, valamint a gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sókat, szolvátokat, például hidrátokat. A rövidszénláncú alkücsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, a rövidszénláncú alkilcsoport lehet metü-, etü-, n-propü-, izopropü-, n-butü- izobutü-, szek-butü-, terc-butil- és egyenes vagy elágazó láncú pentü- vagy hexilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy alkiltiocsoport, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi- és egyenes vagy elágazó láncú pentoxi- vagy hexoxi-csoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. Az (I) általános képletű vegyületeket az alább részletezett egy vagy több lépéssel állíthatjuk elő. A szintézisekben A, Rj, R2, m, W, n, R3, q és Y jelentése a fenti. A lépés Egy (II) általános képletű vegyületet hidroxil-amin hidrokloriddal reagáltatunk (Dl) általános képletű vegyületté az 1. reakcióvázlat szerint. Ezt a reakciót megfelelő közegben, például vízmentes piridinben 0- 150°C hőmérsékleten, előnyösen inert gáz atmoszférában hajtjuk végre. B lépés A (Dl) általános képletű vegyületet a (TV) általános képletű vegyülettel reagál tathatjuk (V) általános képletű vegyületté a 2. reakcióvázlat szerint Ezt a reakciót megfelelő közegben, például vízmentes acetonitrüben hajtjuk végre, továbbá savmegkötő szerként káüumvagy nátrium-karbonátot vagy tercier amint és katalizátorként például nátrium- vagy kálium-jodidot használunk, és a reakció során az elegyet 25-80 °C hőmérsékleten keverjük, előnyösen inert gáz atmoszférában. C lépés (B lépés alternatívája) Egy (VI) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk lényegében a B lépésben leírt módon, és (VD) általános képletű vegyületeket kapunk a 3. reakcióvázlat szerint. D lépés Egy (VID) általános képletű vegyületet, melyet a B vagy C lépéssel állíthatunk elő, egy (IX) általános képletű piperazinnal reagáltatunk (la) általános képletű vegyületté a 4. reakcióvázlat szerint. Ezt a reakciót megfelelő közegben, például vízmentes acetonitrüben és savmegkötőszer, például káliumvagy nátrium-karbonát, és katalizátor, például nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében keverés közben végezzük 25-80 °C hőmérsékleten, előnyösen inert gáz atmoszférában. E lépés Az (la) általános képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel reagáltatva (Ib) általános képletű vegyületet kapunk az 5. reakcióvázlat szerint. Ezt a reakciót megfelelő reakcióközegben, beleértve a rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, vagy rövidszénláncú alkoholok elegyét, vagy más oldószerekben, például diklórmetánban vagy kloroformban végezzük 0-80 °C közötti hőmérsékleten. F lépés Egy (Ib) képletű vegyületet egy tri- vagy di-rövidszénláncú alkü-szüánnal vagy ezek elegyével reagáltatunk, és egy szerves savval, így kapjuk az (Ic) általános képletű vegyületet a 6. reakcióvázlat szerint. A trietüszüán és trifluor-ecetsav kombinációja a legelőnyösebb. A fenti reakciót rendszerint megfelelő oldószerrendszerben végezzük, amely az (Ib) általános képletű vegyületen kívül tartalmaz trietü-szüánt és trifluorecetsavat és oldószert, például klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt, és a reakciót 0-25 °C hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek hasznos antipszichotikus szerek. Az antipszichotikus aktivitást a mászási egér kísérlettel határozzuk meg, hasonló módszerekkel, mint amelyeket P. Protais és társai írtak le a Psychopharmacol., 50, 1 (1976) és B. Costall eur. J. Pharmacol., 50,39, (1978) irodalmi helyen. 23-70 g tömegű CK-1 hímnemű egereket szabvány laboratóriumi körülmények között csoportokban tartunk. Az egereket 10x10x10 cm-es drótketrecekbe helyezzük, és 1 órát hagyunk alkalmazkodásra, és az új környezet felderítésére. Ezután apomorfint injektálunk szubkután 1,5 mg/kg dózisban az egereknek, ez a dózis minden egérnél mászást idéz elő 30 percig. Az antipszichotikus hatásra vizsgálandó teszt vegyülete-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
