203233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos imidek aril-piperazinil-alkoxi származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 233 B 2 két intraperitoneálisan fecskendezzük be az egereknek az apomorfinos injekció előtt 30 perccel 10 mg/kg screenelési dózisban. A mászás kiértékelésére 3 leolvasást végzünk 10, 20,30 perccel az apomorfin adagolása után a következő skála szerint: Mászási viselkedés Egerek Kiértékelési skála 4 láb a talajon (nincs mászás) 0 2 láb a falon (ágaskodás) 1 4 láb a falon (teljes mászás) 2 Az apomorfinos injekció előtt mászó egereket eltávolítjuk. A teljesen kialakult apomorfinos mászást mutató állatok mozdulatlanul hosszabb ideig lógnak a ketrecfalon. Ezzel ellentétben, a csupán motor ingerlésnek betudható mászás rendszerint csak néhány másodpercig tart. Összeadjuk a mászásnál elért pontokat egyénüeg, a maximum elérhető pontszám három leolvasásnál egerenként 6, és a kontroll csoport összes pontszámát (az oldószert intraperitoneálisan és az apomorfint szubkután adagoljuk) 100%-nak vesszük A találmány szerint előállított néhány vegyület lineáris regressziós analízisével kiszámított ED50 értéke 95%-os megbízhatósági határokkal az 1. táblázatban található. 1. táblázat Antipszichotikus aktivitás Vegyület Mászó egér kísérlet Ed50, mg/kg ip 8-{3—[4-( 1,2-Benzizotiazol-3-ü)-1 -piperazinil )-propüoxi}-8- azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihidrát 5,7 8-{3-[4-(3-Metoxi-fenil)-l-piperazinü-propiloxi]}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihidrát 10,9 (referenciavegyületek) Clazapin 8,1 Sulpirid 14,5 Antipszichotikus reakciót érünk el, ha a találmány szerint előállított vegyületeket az üyen kezelést igénylő egyéneknek orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk 0,01 -50 mg/kg testtömeg kg napi dózisban. Különösen előnyös hatásos mennyiség a napi 25 mg/testtömeg kg. Azonban speciális dózis tartományokat is kialakíthatunk egyéni szükségleteknek megfelelően szakember ítéletének alapján. A fenti dózisok csak példaszerűek, és nem korlátozó jellegűek. Az (I) általános képletű vegyületeket szorongásgátló szerként is alkalmazhatjuk. Ezt a hatást a Gellerkonfliktus paradigmán mutatjuk ki patkányokon. Lásd Geller, Irving és Seifter, Psychopharmacologia Col. 1, 482-492 (1962). Tesztállatként hímnemű patkányokat használunk, ezeket egyénileg tartjuk és étert és vizet adagolunk a patkányoknak tetszés szerint, amíg a 300-400 g tömeget el nem érik az edzés kezdete előtt. Ezt követőleg a táplálékot megvonjuk az állatoktól, ameddig testtömegük körülbelül az eredeti 80%-ára nem csökken, és ezen a szinten tartjuk élelmiszer diéta segítségével. A ketrecek el vannak látva egy háztartási lámpával, egy egykarú emelővel, jelző lámpákkal, folyadék merőkanállal, egy mikrofonnal, és egy rácsos aljzattal, amely a sokkolóval van összekapcsolva. Édesített kondenzált tejet vezetünk be a folyadékmerő segítségével, és ez az összes kísérleti alanynak pozitív megerősítésül 35 szolgál. Az állatokat a tej-jutalom érdekében kézikaros sajtóra irányítjuk két különálló reakció-jutalom szakaszban. A „szorongás” vagy,.konfliktus” szakaszban, melyet a hang és a jelzőlámpa egyidejű beindulása jelez, minden kézikaros lenyomás után egy merítés 40 tej érkezik válaszként (CRF megerősítési program). A kézikaros nyomásokat ebben az időszakban egy 40 msec-es averziós (vonakodó) lábsokk pulzus kíséri a rácsaljzaton keresztül. Ez „konfliktust” idéz elő 1. a tej-jutalom könnyű elérése és 45 2. az egyidejű fájdalmas láb-sokk között. Ez a „konfliktus” periódus 3 percig tart. A paradigma másik részében a kézi karos nyomások 60-120 másodpercen belüli változó intervallumokban adják a tej-adagokat, átlagosan 2 percenként egy jutalommal 50 (VI-2 in). A teszt VI fázisában sokkot nem idézünk elő, ez a periódus 25 percig tart. A teszt során összesen 4 ilyen 15 perces sokk-nélküli szegmens van, amikor a megerősítés korlátozott mértékű volt. Minden VI. periódust egy 3 perces,,CRF’ konf- 55 liktus fázis követ, amikor a megerősítés állandóan elérhető, de mindig averziós lábsokkal jár együtt. A sokkszintet minden kísérleti alanynál titráljuk, hogy összesen 10 kézi karos nyomás alá csökkentsük a CRF választ az egész teszt alatt. A patkányokat egy héten 4 na- 60 pig teszteljük A 3. napon adagoljuk a gyógyszert, és az 3
