203231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 5-amino- és 5-hidroxi-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 231 B

2

pü-6,7-difluor-l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-km olinkarbonsav előállítására. Ezen anyag szintézisénél a megfelelően szubsztituált benzoesavból, a 3,4,6-trifluor-2-hidroxi-5-klór-benzoesavbóI indulunk ki

Az 1. reakcióvázlat olyan (II) általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti, ahol Rt jelentése aminocsoport. E vegyületek először diazónium sóvá alakítva, majd vízzel vagy bázissal, mint alkoxidokkal kezelve olyan vegyületekké alakíthatók át, ahol R, hidroxilcsoportot jelent.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol Rt hídroxücsoportot jelent, a 2. reakcióvázlat szerint is

előállíthatok; ebben R3 hidrogénatomot jelent, és X és L a fentebb megadott jelentésű.

A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek, amint ez a Heifetz és munkatársai [Antimicr. Agents & Chemoth. ó, 124 (1974)] szerint leírt mikrotitrálásos eljárással kimutatható. Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze. A találmány szerinti vegyületek lényeges előnye, hogy míg az ismert, hasonló szerkezetű vegyületek mellékhatása, hogy fototoxikusak, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a fototoxicitást mint mellékhatást teljesen sikerült kiküszöbölni.

In vitro baktériumellenes hatás Legkisebb gátló koncentráció (MIC, \tg/ml)

Mikroorganizmus

2. példa vegyiilete

Ciprofloxacin

Enterobacter cloacas MA 2646

0,05

0,05

Escherichia coli Vogel

0,05

0,05

Klebsiella pneumoniae MGH-2

0,10

0,1

Protus rettegri M1771

0,2

0,1

Pseudomonas aeruginosa UI-18

1,6

0,4

Staphylococcus aureus H 228

0,8

3,1

Streptococcus faecalis MGH-2

0,8

0,8

Streptococcus pneumoniae SV-1

0,4

1,6

Streptococcus pyogenes C-203

0,4

0,8

A találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan, valamint szolvatált formában létezhetnek, beleértve a hidratált formákat. Általában a szolvatált formák - beleértve a 35 a hidratált és hasonló formákat - a találmány céljai szempontjából egyenértékűek a szolvatálatlan formákkal

A találmány szerint alkalmazott alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek Ilyen jellemző csoport a metü-, etil-, 40 propil-, izopropilcsoport és hasonlók.

Egyes, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikailag aktív fonnájúak, létezik tiszta D- izomer, tiszta L-izomer és ezek keverékei, beleértve a racém keverékeket. A szubsztituensben, mint az alkil- 45 csoportban további aszimmetriacentrumok lehetnek

Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése = CG csoport.

Különösen értékesek a következő vegyületek 5-amino-8-klór-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinü)-3-kinolinkarbonsav;

5-amino-8 -klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4—dihidro-7-[4-(metil)-1 -piperazinü]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

5-amino-8-klór-1 -ciklopropü-6-fluor-1,4-dihidro-7-[3 -(metü)-1 -piperazinü]-4-oxo-3 -kinolinkarbonsavés

8-klór-ciklopropü-6-fluor-l,4-dihidro-5-hidroxi-7-[3-(metü)-1 -piperazinü]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

A találmány szerinti vegyületek számos orális és parenterális dózisformában alkalmazhatók melyek hatóanyagaként egy (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet tartalmaznak A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához használt közömbös gyógyszerészeti hordozók szilárdak vagy folyékonyak lehetnek A szilárd készítmények közé tartoznak porok tabletták diszpergálható szemcsék, kapszulák ostyák és végbélkúpok A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, melyek hígítókként, ízesítő-, oldódást elősegítő, síkosító-, szuszpendálószerekként, kötőanyagokként vagy tabletta-szétesést fokozó szerekként is működhetnek a hordozó kapszulázó anyag is lehet Porok esetében a hordozó finom eloszlású szilárd anyag lehet amely össze van keverve a finom eloszlású hatóanyaggal. Tabletta esetében a hatóanyagot olyan hordozóval keverjük 50 el, amely megfelelő mértékben rendelkezik a szükséges kötési tulajdonságokkal és kívánt alakúra és méretűre tömöríthető. A porok és tabletták előnyösen mintegy 5- 70%, vagy mintegy 10-70% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot Alkalmas szilárd hordozó a magnézium- 55 karbonát magnézium-sztearát talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metilceüulóz, nátrium-karboxi-metü-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. A „készítmény” meghatározás magában foglalja a hatóanyagnak kapszu- 60 lázó hordozóanyaggal való formulálását ekkor a kapott

3