203231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 5-amino- és 5-hidroxi-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 231 B 2 kapszulában a hatóanyagot (egyéb hordozókkal vagy ezek nélkül) hordozó veszi körül. Ugyanide tartoznak az ostyakészítmények is. A tabletteák, porok, ostyák, és használhatók. A folyékony készítmények közé oldatok, szuszpenziók és emulziók tartoznak. Példaként megemlíthetők a vizes vagy víz-propilénglikolos oldatok parenterális injekciók számára. Az ilyen oldatokat úgy állítjuk elő, hogy biológiai rendszerek számára elfogadhatóak legyenek (izotónia, pH, stb.). Folyékony készítmények vizes polietilénglikol-oldatban oldva is formulálhatók. Orálisan használható vizes oldatokat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és alkalmas színező, ízesítő, stabilizáló és síkosító anyagokat adunk hozzá a kívánalomnak megfelelően. Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziók készítéséhez finoman szétoszlatott vízben diszpergáljuk viszkózus anyaggal, azaz természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, és más jól ismert szuszpendálószerekkel. A gyógyszerkészítményt előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő. Dyen alakban a készítmény megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisokra osztható fel. Az egységdózis például tokozott készítmény lehet, ahol a tok a készítmény meghatározott mennyiségét zárja magába, mint például tokozott tabletták, kapszulák, és üvegcsékben vagy ampullákban lévő porok Egységdózis-forma lehet a kapszula, ostya, vagy maga a tabletta is, vagy valamely tokozott forma adott száma. A hatóanyag mennyisége a készítmény egységdózisában változtatható; 1-100 mg között lehet, függően az adott alkalmazástól és a hatóanyag hatóképességétőL A vegyületeket a gyógyászatban baktériumos fertőzések kezelésére használva a kezdeti napi dózis mintegy 3-40 mg/kg. Előnyben részesítjük a mintegy 6-14 mg/kg napi dózistartományt. A dózisok azonban változtathatók a beteg szükségleteinek, a kezelendő állapot súlyosságának és a használandó vegyületnek megfelelően. Adott helyzetben a megfelelő dózist a szakember állapítja meg. Általában a kezelést a vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük el. Utána a dózist lassanként addig emeljük, amíg elérjük az adott körülmények között elérhető optimális hatást. Kényelmi okból a teljes napi dózist elosztjuk és kívánt esetben részletekben adagoljuk a nap folyamán. A találmány oltalmi körét nem korlátozó alábbi példák ismertetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 5-Amino-8-klór-l-ciklopropil~6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav 1,57 g (5,00 millimól) 5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7-dinuor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 20 ml acetonitrülel készült oldatához 1,7 g (20,0 müimól) piperazint adunk. A keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a csapadékot acetonitrülel mosva 1,83 g címben megadott vegyületet kapunk. O.p.: 248-260 °C (bomlik). 2. példa 1 -cildopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro~5-hidroxi-4-oxo-7-[3-( metil)-l-piperazinil-3- kinolin-karbonsav 1,0 g (3,34 millimól) 1 -ciklopopfl-6,7,8-tr ifluor-1,4- dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 20 ml acetonitrülel készült oldatához 0,35 g (3,5 millimól) 3- metü-piperazint adunk. A keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és szűrjük. 1,27 g címben megadott vegyületet kapunk. O.p.: 272-274 °C A következő vegyületeket állítottuk elő még hasonló módon: 5-amino-8-klór-1 -ciklopropU-6-fluor-1,4-dihidro-7-[4-(metü)-l-piperazinü]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; o.p.: 232-234 °C (bomlik); 5-amino-8-klór-1 -ciklopropü-6-fluor-1,4-dihidro-7-[3-(metü)-l-piperazinü-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; o.p.: 199-202 °C; 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-5-hidroxi-4- oxo-7-(l-piperazinü)-3-kinolin-kar bonsav; o.p.: 273-277 °C; 5-amino-1 -ciklopropü-6-fluor-1,4-dihidro-4- oxo-7-(1 -piperazinü)-3-kinolin-karbonsav; o.p.: 212-216 °C (bomlik); 5-amino-1 -ciklopropü-6-fluor-1,4-dihdro-7 - (3-metü-1 -piperazinü)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;o.p.: 187-188 °C; 5-amino-8 -klór-1 -ciklopropü-7-(3,5-dimetü- 1 -piperazinü)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; o.p.: 183-283 °C. A kiindulási anyagok előállítása A példa 3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesav 42,1 g (200 millimól) 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesav (183129 számú európai szabadalmi leírás) 100 ml kénsavval készült oldatához tömény salétromsavat (50 ml) adunk cseppenként, ügyelve arra, hogy a reakcióhőmérséklet 40 °C alatt maradjon. A reakciókeveréket 18 órán át 60 °C-on melegítjük, majd óvatosan 500 g jeges vízre öntjük. A vizes oldatot dietü-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 26,5 g 3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesavat kapunk. B. példa 3-Klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil-klorid 25,6 g (100 millimól) 3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesav és 75 ml düdór-metán szuszpenziójához 14,0 g (110 millimól) oxalü-kloridot adunk. A keveréket 4 csepp vízmentes N,N-dimetU-formamiddal kezeljük és az erősen pezsgő oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket bepárolva 27,0 g címben megadott vegyületet kapunk, melyet a következő műveletben tisztítás nélkül használunk fel. C. példa Etil-(3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro)- $-oxo-fe - nil-propanoát 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 26,4 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
