203231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 5-amino- és 5-hidroxi-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 231 B 2 A 7-helyzetben piperazino- vagy N-metil-piperazinocsoportot tartalmazó 1 -ciklopropil-6-monofluor- és -6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolmkarbonsavszármazékok ismertek a 78 362 számú európai szabadalmi leírásból, a 3318145 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratból és a 899 399 számú belga szabadalmi leírásból. Hasonlóan a 7-helyzetben piperazinil-oldalláncokat viselő 8-klór- 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dfludro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-származékokat ismertet a 167 763 számú európai szabadalmi leírás. A vegyületeket széles spektrumú antibakteriális hatóanyagokként írják le. 5-amino-1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo -7-(1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat ír le a 174,367/83 számú japán szabadalmi leírás. A 4822 801 számú USA-beli szabadalmi leírás egy csoport 5-amino- l-ciklopropil-6,8-difluor-kinolinszármazékot ír le széles spektrumú antibakteriális szerekként. A 7-helyzetű amino-szubsztituensek pirrolidinekre és piroamiudokra korlátozódnak. Meglepő és váratlan felismerésünk volt, hogy az 5- amino- és 5-hidroxi-1 -ciklopropü-kinolin-3-karbonsavak mindeddig le nem írt, találmány szerinti 7- piperazinszármazékai nemcsak általános, széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek, hanem különösen hatékonyak Pseudomonas aeruginosa ellen, amely fontos és nehezen leküzdhető baktérium az antibiotikus terápiában. A találmány részben az 1985. december 12.-én benyújtott, 4668 680 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti megoldás továbbfejlesztése. A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek - ahol R j amino- vagy hidroxücsoportot jelent, X jelentése = CH, = CF vagy = CQ csoport és R2’hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, kivéve az egyidejűleg R[ jelentésében amino-, X jelentésében =CF- csoportot, R2’ jelentésében hidrogénatomot, metíl- vagy etücsoportot, R2 jelentésében hidrogénatomot vagymetücsoportot tartalmazó vegyületeket előállítására. A találmány kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is, amelyek hatóanyagként hatásos baktériumellenes mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatüag elfogadható hordozóval együtt. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt az emlősök baktériumok által okozott fertőzéseinek leküzdésére használjuk. Az alkalmazás során a fent meghatározott gyógyszerkészítmény hatásos antibakteriális mennyiségével kezeljük a beteget. A találmány szerinti vegyületek könnyen előállíthatok valamely (II) általános képletű vegyület - ahol Rj és X jelentése a fenti, L fluor- vagy klóratomot jelent - és egy (Hl) általános képletű piperazinszármazék - ahol R2 és R2 jelentése a fenti- reagáltatása útján. A (II) általános képletű vegyületet a (Hl) általános képletű piperazinnal oldószerben vagy anélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten, a reakció teljes lezajlásához szükséges ideig reagáltatjuk. A reakciót előnyösen savakceptor, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy tercier amin, mint tiretü-amin, piridin vagy pikolin jelenlétében hajtjuk végre. Savakceptorként a fölöslegben alkalmazott piperazin is szolgálhat. A reakcióhoz közömbös oldószerek, mint acetonitrfl, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetil-szulfoxid, dimetü-formamid, piridin, pikolin, víz és hasonlók használhatók. Oldószerelegyek is alkalmazhatók. Alkalmas reakcióhőmérséklet a mintegy 20-150 °C tartomány, magasabb hőmérsékleten a reakcióidő általában rövidebb. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ismert kiindulási anyagokból standard eljárásokkal előállíthatok. A (Q) általános képletű vegyületek egy részét 3,4,5,6- tetrafluor-antranilsavból kiindulva egymást követő reakciók sorozatával állítjuk elő. A savat ecetsavanhidriddel és ecetsavval reagáltatva 2-acetü-amino-3,4,5,6- tetrafluor-benzoesavat kapunk. E vegyületet oxalil-kloriddal és diklór-metánnal reagáltatjuk N,N-dimetflformamid katalizátor jelenlétében és így 2-acetü-amino-3,4,5,6-tetrafluor-benzoü-klorid képződik E terméket n-butfl-litiummal és malonsav-félészterrel kezelve 3-acetfl-amino-3,4,5,6-tetrafluor-ß-oxo-benzol-propánsav-etü-észtert kapunk.-Etermék háromlépésben 5-ace tü-amin o-1 -ciklopropü-6,7,8-trifluor- 1,4-dihidr o-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav-e tű-észterré alakítható átA 2-acetil-amino-3,4,5,6-tetrafluor-ßoxo-benzol-propánsav-etil-észtert először trietfl-ortoformiáttal és ecetsavanhidriddel kezeljük Az oldószer eltávolítása után a maradékot tere-butanolban oldott cüdopropfl-aminnal kezeljük A reakció lezajlása után terc-butanolban oldott kálium-terc-butoxidot adunk a keverékhez. A képződött termék 5-acetü-amino-l -ciklopropü-6,7, 8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsav-etfl-észter. Az észtert hidrolizálva 1-ciklopropü-5-amino-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3- kinolinkarbonsav képződik A (II) általános képletű vegyületek egy részének egy másik előállítási útja szerint 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzofl-kloridból indulunk ki, melyet n-butfl-lítiummal és malonsav-félészterrel kezelve 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-ß-oxo-benzolpropánsav-e tü-észtert kapunk E termék három lépésben 5-nitro-1 -ciklopropü-6,7,8-trifluor-1,4 -dihidro-4- oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észterré alakítható át A kiindulóanyagot először trietü-ortoformiáttal, majd terc-butanolban oldott cüdopropfl-aminnal kezeljük A terméket kálium-ferc-butoxiddal ciklizálva 5-nitro-1- cüdopropfl-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4 -oxo-kinoli n-3-karbonsav-etfl-észter képződik E terméket hidrogénezve a megfelelő 5-amino-vegyülethez jutunk melyből hidrolízis után l-cfldopropfl-5-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihidr0-4-oxo-kinolin-kar bonsav képződik Ugyanilyen eljárást használunk 8-klór-1 -cfldopro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
