203229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[acil-oxi]-6-[amino-acil-oxi]-polioxi-labdán-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 229 B 2 0,34 g diciklohexil-karbodiimid, 0,11 g 4-(dimetüamino)-piridin és 15 ml etil-acetát elegyéhez 0,06 ml ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,5 g la(terc-butfl-dimetü-szilil-oxi)-7ß,9a-dihidroxi-8,13- epoxi-6ß-(piperidino-acetoxi)-labd-l 4-én-11-ont, és egy éjszakán át tovább keverjük. A diciklohexilkarbodiimid feleslegét reakcióelegyben etil-acetát hozzáadásával megbontjuk, és a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etilacetát, petroléter és trietil-amin 45:55:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk 60%-os hozammal, olvadáspontja 115-117°C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is: 7ß-acetoxi-la-(terc-butü-dimetü-szilil-oxi)-6ß-[a(NJí-dimetü-amino)-propionil-oxi]-8.13- epoxi-9a-hidroxi-labd-14-én- 11-on (I-izomer), 7ß-acetoxi-la-(terc-butü-dimetil-szilil-oxi)-6ß-[a' (N,N-dimetil-amino)-propionü-oxi-]-8.13- epoxi-9a-hidroxi-ób-labd-14- én-11 -on (ü-izomer), 7 ß-acetoxi-1 a-(terc-butü-dimetü-szüil-oxi)-8,13- epoxi-9a-hidroxi-6ß-(pirrolidinoacetoxi)-labd-14-én-11-on, 7ß-acetoxi-6ß-(4 -benzoil-amino-piperidino acetoxi)-l a-(terc-butil-dimetü-szüü-oxi)-8.13- epoxi-9a-hidroxi-labd -14-én- 11-on, 7 ß-acetoxi-1 a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13- epoxi-9a-hidroxi-6ß-(morf olino-acetoxi)-labd-14-én-l 1-on, 7ß-acetoxi-1 a-(terc-butü-dimetü-szilü-oxi)-8,13- epoxi-9a-hidroxi-6ß-(N-metü-piperazino-acetoxi)-labd-14-én-l 1-on, 1 a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13-epoxi-9a-hidroxi-6ß-(piperidino-acetoxi)-7 ß-(propionü-oxi)-labd-14-én-l 1-on, 7 ß-acetoxi-1 a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13- epoxi-9a-hidroxi-6ß-(a-piperidinopropionü-oxi)-labd-14-én-l 1-on (I- izomer), 7b-acetoxi-la-(terc-butü-dimetü-szilil-oxi)-8,13- epoxi-9a-hidroxi-6ß-(ot’-piperidinopropionü-oxi)-labd-14-én-11-on (D- izomer), 7b-acetoxi-la-(terc-butiI-dimetil-szilil-oxi)-8,13- epoxi-9a-hidroxi-6ß(ot-morfolinopropionil-oxi)-labd-14-én-11-on (I- izomer), 7 ß-acetoxi-1 a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13- epoxi-9a-hidroxi-6ß(oc’-morfolinopropionü-oxi)-labd-14-én-l 1 -on (D- izomer). 5. példa 7ß-Acetoxi-l a-,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6 ß(piperidino-acetoxi)-labd-14-én-11-on előállítása [(I), Rj =-CH3, R2=piperid ino-acetil -csoport] 1,8 g 7ß-acetoxi-la-(terc-butil-dimetü-szilil-oxi)-8,13-epoxi-9a-hidroxi-6ß-(piperidino-acetoxi)-labd- 14-én-ll-ont 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4,1 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoriddal szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot etü-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, petroléter és trietil-amin 45:55:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti terméket etü-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A hozam 70%, a termék olvadáspontja 141-143 °C. 6. példa 7$-Acetoxi-l a,9a-dihidroxi-8,l3-epoxi-6 ß-(piperidino-acetoxi)-labd-14-én-11 -on-hidrogénkJorid-hemidrát előállítása [(I), Rj-CH3, R2-piperidino-acetü-csoport] 0,4 g 7ß-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß(piperidino-acetoxi)-labd-14-én-ll-ont 2 ml metanolban oldunk, és az oldatot 0 °C-os dietü-éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. Az elegyet vízmentes dietiléterrel hígítjuk, a kikristályosodott hidrogén-kloridsót leszűrjük és mossuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 238-240 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket: 7ß-acetoxi-6ß-[a-(N,N-dimetil-amino)-propioniloxi]-l a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-ll-on-hidrogénklorid (I-izomer) olvadáspontja: 252-255 °C; 7ß-acctoxi-6ß-[a~(N,N-dimetil-amino)-propioniloxi]-la-,9a-dihidroxi-8,l 3- epoxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogénklorid-hemihidrát (ü-izomer) olvadáspontja:215-217 °C; 7ß-acetoxi-l a-acetoxi-1 ot,9a-dihidroxi-8,13-epoxi- 6ß-(pirrolidino-acetoxi)-labd-14-én- 11-on-hidrogén-klorid olvadáspontja: 249 °C; 7ß-acetoxi-1 a-,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(piperidino-acetoxi)-labd-14-én-11 -onhidrogén-klorid-hemihidrát olvadáspontja: 238-240 °C; 7ß-acetoxi-6ß-(4’-benzoil-amino-piperidinoacetoxi)la,9a-düiidroxi-8,13-epoxilabd-14-én-l 1-on-hidrogénklorid-dihidrát olvadáspontja 104-106°C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
