203229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[acil-oxi]-6-[amino-acil-oxi]-polioxi-labdán-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 229 B 2 7 ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,l 3-epoxi-6ß-(morfolino-acetoxi)-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid-hidrát olvadáspontja: 173-175°C; 7ß-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(N-metü-piperazino-acetoxi)-labd-14-én- 11 -on-di(hidrogén-klorid)-hidrát olvadáspontja: 180-186 °C; 1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(piperidino-acetoxi)- 7ß-(propionil-oxi)-labd-14-en-l 1- on-hidrogén-kl orid olvadáspontja: 230-231 °C; 7ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a’-piperidino-propionü-oxi)-labd-14-én-l 1- on-hidrogén-klorid (I-izomer) olvadáspontja: 245-247 °C; 7ß-acetoxi-1 a,9u-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a-piperidino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1- on-hidrogén-klorid (ü-izomer) olvadáspontja: 268-269 °C; 7ß-acetoxi-1 ct,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1- on-hidrogén-klorid-monohidrát (I-izomer) olvadáspontja: 178-180 °C 7ß-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 - on-hidrogén-klorid-trihidrát (D-izomer) olvadáspontja: 190-198 °C; 7ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a -piperidino-propionil-oxij-labd -14-én-11- on-hidrogén-klorid olvadáspontja: 206-210 °C; 7ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a-morf olino-propionil-oxi)-labd -14-én-11- on-hidrogén-klorid olvadáspontja: 198-200 °C; 7ß-acetoxi-1 a,9a-dihídroxi-8,13-epoxi-6ß-(y’-piperidino-butiril-oxi)-labd-14-én-l 1-onhidrogén-klorid-hidrát olvadáspontja: 81-83 °C. 7. példa 7ß-Acetoxi-6 ß, 9a-dihidroxi-8,13-epoxi-1 oJ(2’metoxi-etoxi)-metoxi]-labd-14-én-11 -on előállítása [(VI), R=(2’-metoxi-etoxi)metil-csoport] 3,0,4 ml frissen desztillált metoxi-etoxi-metil-klorid és 3-4 ml trietil-amin elegyéhez 100 ml vízmentes acetonitrilben 5,0 g 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß- 9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-ont adunk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szenes fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és diizopropil-éter 4:6 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti vegyük tét 70%-os hozammal kapjuk, olvadáspontja 128 °C. 8. példa 8,13-Epoxi-l aj(2’-metoxi-etoxi)-metoxi]- 6ß,7ß,9a-trihidroxi—labd- 14-én-11-on előállítása [(IV), R=(2’-metoxi-etoxi)-metil-csoport] 12,5 g 7ß-acetoxi-6ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-la[(2’-metoxi-etoxi)-metoxi]-labd-14-én-l 1-on, 160 ml metanol és 40 ml 2,75%-os vizes nátrium-hidroxidelegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk az eluálást acetonitrü és diizopropil-észter 2,5:97,5 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti terméket 80%-os hozammal kapjuk, nagy viszkozitású olaj formájában. 9. példa 7 ß, 9a-Dihidroxi-8,13-epoxi- la-[(2 ’-metoxi-etoxi)-metoxi]-6ß-(piperidino-acetoxi)-l abd-14-én- 11-on előállítása [(D), R,=(2’-metoxi-etoxi)-metücsoport, R3 ésR4=H,-NR5R6=piperidinocsoport] 4,56 g 8,13-epoxi-la-[(2'-metoxi-eloxi)-metoxi]- 6ß,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-6n-l 1-on, 0,95 ml klóracetil-klorid és 20 ml vízmentes diklór-metán jég/konyhasó-fürdőn hűtött elegyéhez 0,9 ml piridint adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot nagyvákuumban alaposan szárítjuk, majd 20 ml vízmentes piperidinben újraoldjuk, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etÜ- acetát, petroléter és trietü-amin 40:60:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott anyagot metanolban oldjuk és dietil-éteres hidrogén-klorid oldattal kezeljük Cím szerinti vegyületet kapunk, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspotja 203- 205 °C. 10. példa 7ß-Acetoxi-8,13-cpoxi-9 a-hidroxi-1 a-[(2'-metoxi-etoxi)-metoxiJ-6 ß-(piperidino-acetoxi)labd-14-én-11-on előállítása [(ID), R=(2’-metoxi-etoxi)-metil-csoport, R3 ésR4=H, NR5R6=piperidinocsoport] A 4. példában leírtak szerint járunk el. Ecetsavat 7 ß,9a-dihidroxi-8,13 -epoxi -1 a-[(2’-meloxi-e toxi)metoxi]-6ß-(piperidino-acetoxi)-labd -14 -én -11 -ónnal reagáltatva diciklohexil-karbodiimid és (dimelil-amino)-piridin jelenlétében cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 80%. Olvadáspontja 40-60 °C forrás5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
