203229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[acil-oxi]-6-[amino-acil-oxi]-polioxi-labdán-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 229 B 2 3. táblázat: (I) általános képletű vegyületek hidrogén-klorid-sóinak vérnyomáscsökkentő hatása spontán hipertenzív patkányokon R1 R2 Dózis (mg/kg) Szisztolés vérnyomás csökkenése (mmHg)-ch3-coch2n^] 25 11-ch3-coch2n ^ 25 30-ch3-C0CH2N 0 25 24-ch3 I-izomer -C0CHN ^ ch3 25 11 raktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fe- 25 lett szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és diizopropil-éter 55:45 térfoga tarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet 90%-os hozammal kapjuk, olvadáspontja 60-62 °C. 30 3. példa l-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-7 ß,9a-dihidro - xi-8,13-epoxi-6 ß-(piperidino-acetoxi)-labd-14- én-ll-on előállítása [(ü),R=terc-butil-dimetü- 35 szilil-csoport, R3 és R4=H, n=0,-NR5R6=piperidinocsoport] 1,0 g la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13-epoxi- 6ß,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on és 0,31 ml piridin 20 ml diklór-metánnal készült, jéghideg elegyéhez 40 intenzív keverés közben 0,25 ml bróm-acetü-bromidot adunk, és a reakcióelegyet további 1,5 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután híg sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal, vízzel, majd nátrium-ldorid-oldattal mossuk, a szerves fázist 45 elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott 7ß-(brom-acetoxi)-1 a-(terc-butü-dimetü-szüüoxi)-6ß,9ct-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-l 4-én-11 -ont (1,2g) 10mlpiperidinnelhígítjuk,és3óránátvisszafo- 50 lyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással 55 tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, petroléter és trietüamin 45:55:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük, la(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-pif>eridino-acetoxi)-labd-14-0n-l 1 -ont kapunk, ■ amelyet dietil-éterben oldunk és dietü-éteres hidro- 60 gén-klorid-oldattal kezelve hidrogén-klorid-sóvá ala ki tunk, olvadáspontja 200-202 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő ve gyületeket is: 1 a-(terc-butü-dimetü-szilil-oxi)-7 ß,9a-dihidroxi- 6ß-[a’-(N,N-dimetü-amino)-propionü-oxi]-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1- on, la-(terc-butil-dimetil-szüü-oxi)-7ß,9a-dihidroxi-8.13- epoxi-6ß-pirrolidino-acetoxi)labd-14-én-ll-on, 6ß-(4’-benzoü-amino-piperidino-acetoxi)-1 a-(tercbutü-dimetü-szilü-oxi)-7 ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1-on, 1 a-(terc-butü-dimetü-szüü-oxi)-7ß,9a-dihidroxi-8.13- epoxi-6ß-(morfolino-acetoxi)labd-14-én-ll-on, 1 a-(terc-butil-dimetil-szüil-oxi)-7ß,9a’dihidroxi-8.13- epoxi-6ß-(N-metü-piperazinoacctoxi)-labd-14-én-l 1 -on, 1 a-(terc-butil-dimetü-szüil-oxi)-7 ß,9a’-dihidroxi-8.13- epoxi-6ß-(piperidino-propionüoxi)-labd-14-én-l 1 -on 1 a-(terc-butil-dimetü-szüü-oxi)-7 ß,9a-dihidroxi-8.13- epoxi-6ß-(a’-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1-on, 1 a-(terc-butü-d imetil-szilü-oxi)-7ß,9a-dihidroxi-8.13- epoxi-6ß-(y’-piperidüjo-butiriloxi)-labd -14-én-11 -on. 4. példa 7 ß-Acetoxi-1 a-(terc-butii-dimetil-szilil-oxi)-8,13-epoxi-9 a-hidroxi-6 ß-(piperidino-acetoxi)labd-14-én-l 1-on előállítása [(ÜI),R=terc-butildimetil-szilil-csoport, R3 és R4 =H, -NR5R6=pipc - ridinoesoport] 6
