203229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[acil-oxi]-6-[amino-acil-oxi]-polioxi-labdán-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 229 B

2

Hellige-írószerkezet segítségével. Az elektrokardiogram-jeleket Becton-Dickinson-készülékkel vizsgáljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vizsgálandó vegyületekből 1%-os oldatot készítünk desztillált vízzel, és az oldatot különböző dózisokban intravénásán adagoljuk az állatnak. A fenti vizsgálattal kapott eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.

2. táblázat

(I) általános képletű vegyületek hidrogén-kloridsóinak vérnyomáscsökkentő hatása kutyán

Rt

r2

Dózis

(mg/kg)

Vérnyomáscsökkenés

(mmHg)

Időtartam

(perc)

Pulzusváltozás

(pulzusszám/perc)

dIVdtmax

%-os

növekedése-uh3

II-izomer-C0CH-N(CH3)2

ch3

0,01

0,03

0,1

36

23

45

22

40

60

+11

+31-36-4

+Ú3-ch3-coch2n^

0,03

0,1

0,3

14

49

94

23

50

90

+ 9 +12 +18

+42

+35

+46-ch3-coch20

0,3

0,1

0,3

15

30

45

10

15

90

+ 4 + 5 +14

+ 4 +27 +23-£2h5-coch20

0,3

1,0

10

46

10

60

+ 9 19

+38

+65-ch3

II-izomer -C0CH-N >

0,3

1.0

13

80

10

90

+5

+48-45-ch3-coch2ch2Q

0,03

0,1

4

53

5

150

+21

+13

+60-21

3 Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata spontán hipertóniás patkányon (farok-mandzsetta módszer)

A vizsgálatot spontán hipertenzív patkányokon (Okamoto törzs) végezzük, amelyek vérnyomása 160 és 240Hgmm között van. Az állatokat 20 percen át 38°C-os klímakamrában tartjuk. A vérnyomást az éber állaton a farokra erősített gumimandzsettában lévő piezoelektromos kristály segítségével mérjük.

Csoportonként 6 állatnak 3 napon át adagoljuk napi 25 mg/kg orális dózisban a vizsgálandó vegyidet desztillált vízzel készült oldatát, és a vérnyomást a beadás után 2 órával mérjük. A fenti módszerrel kapott vizs- 50 gálati eredményeket a 6. oldalon a 3. táblázatban ismertetjük.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

1. példa

7$-Acetoxi-lar(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6ß,9ar dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11-on-elöáJlítása [(VI), R=terc-butil-dimetü-szilil-csoport]

2,52 g imidazol és 6,0 g 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on 12 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez 3,6 g terc- 40 butü-klór-dimetü-szüánt adunk, és az elegyet 70 °C- on 22 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etü-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A 45 kapott maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti vegyületet 80%-os hozammal kapjuk, olvadáspontja 137-139°C.

2. példa

7a-(terc-Butil-dimetiI-szilil-oxi)-8,13-epoxi- 6ß,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-en-l 1 -on előállítása [(IV), R=terc-butü-dimetü-szüü-csoport]

55 0,4 g 7ß-acetoxi-la-(terc-butü-dimetil-szilil-oxi)-6ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-6n-l 1-on 34 ml metanollal és 12 ml vízzel készült oldatához 2,4 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A 60 kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, az ext-5