203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 dékot leszűrjük, etanollal és kloroformmal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 870 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 95%. Op.:291-292°C. IRjv-1715, 1685,1590,1520,1300,1180,740 cm-1. 4. példa A 3. példa szerinti módon különböző karbonsavszármazékokat állítunk elő, amelyeket a 2-1. és a 2- 4.-táblázatban 167-169. számon sorolunk fel. 5. példa 2-[transz-3-(3-karboxi-propil-amino)-sztiril ]-4- propil-tiazol (170.vegyület) 20 ml toluol, 732 mg 2-(transz-3-amino-sztiril)-4- propü-tiazol, 1170 mg etil-4-bróm-butirát és 606 mg trietü-amin elegyét 21 óra hosszat 100 °C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten lehűtjük, hozzáadunk 10 ml etanolt és 10 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet másfél óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük az észter hidrolízise céljából. A reakció befejeződése után az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék pH- ját 10%-os sósavval 1-2 értékre állítjuk be, majd etiléterrel extraháljuk. Az cxtraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a képződött szüárd anyagot etil-éterből átkristályosítjuk, így 629 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 64%. Op.: 115-116 °C. IR: v = 1705,1559,1480,1190,940,740 cm*1. 6. példa Az 5. példa szerinti módon különböző karbonsavszármazékokat állítunk elő, amelyeket a 2-8. táblázatban 171-182. sorszámon sorolunk fel. 7. példa 2-[transz-3-(etoxalil-amino)-sztiril]-4-ferúl-nazol (183.vegyület) 30 ml toluolhoz hozzáadunk 0,7 g piridint és 2,0 g 2-(transz-3-amino-sztirü)-4-fenü-tiazolt és 1,1 getoxalü-klorid 5 ml toluollal készült oldatát cseppenként, 0 °C-on keverés közben, majd az elegyet másfél óra hosszat 50 °C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a képződött kristályokat leszűrjük, megszárítjuk, majd kloroformból átkristályosítjuk, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 90%. Op.: 193-194 °C. IR: v - 3325,1715,1700,1300,730 cm"1. 8. példa A 7. példa szerinti módon különböző karbonsavésztereket állítunk elő, amelyeket a 2-1., 2-4. és 2-7. táblázatban 184-188.számonsorolunkfel. 9. példa 2-{transz-3-[cisz-3-(izoamil-oxi-karbonil)-akroil-amid]-sztiril}-benzotiazol (189. vegyület) 8 6 ml hexametü-foszforsav-triamidhoz hozzáadunk 1,0 g 2-[transz-3-(cisz-3-karboxi-akroil-amido)-sztiril]-benzotiazol-nátriumsót és 2,13 g izoamü-jodidot, és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet toluollal extraháljuk, az exlraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot etü-éter és toluol elegyéből átkristályosítjuk, így 616 mg cím szerinti terméket kapunk, Idtermelés 55%. Op.: 82-83 °C. IR: v - 3400,1720,1660,1580,1440,1220,755cm-1. 10. példa A 9. példa szerinti módon különböző karbonsavésztereket állítunk elő, amelyeket a 2-1. táblázatban 190-195. szára alatt sorolunkfel. 11. példa 2- [transz- 3-(4-etoxi-karbonil-butil }-sztiriI ]-benzotiazol (1%. vegyület) 460 mg etil-5-(3-formil-fenil)-pentanoát, 322 mg 2-metil-benzotiazol és 0,11 ml ecetsav-anhidrid elegyét 30 óra hosszat, nitrogéngázáramban 170 °C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet közvetlenül szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-éter és n-hexán elegyét használjuk, így 320 mg cím szerinti terméket kapunk barna olaj formájában, kitermelés 45%. IR: v = 1720,1620,1485,1180,950,750 cm”1. NMR (CC14): 8 = 1,25 (3H, t), 1,32-2,05 (4H, m), 2,01-2,85 (4H, m) 4,07 (2H, q) 7,05- 8,10(10H,m). 12. példa All. példa szerinti módon különböző 2-[transz-3- (alkoxi-karbonü-alkil)-sztiril]-benzotiazolokat állítunk elő, amelyeket a 2-9. táblázatban 197. és 198. számon sorolunk fel. 13. példa 2-(transz-3-[N-(3-etoxikarbonil-propil)-ami-no]-sztiril f-benzotiazol (199. vegyület) 10 ml toluol, 1,0 g 2-(transz-3-amino-sztirU)-benzotiazol, 0,78 g etil-4-bróm-butirát és 0,4 g trietilamin elegyét 20 óra hosszat 100 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hevítjük, toluollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etü-acetát és n-hexán elegyét használjuk, így 951 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 66% Op.: 68-69 °C. NMR (CDCI3): 6 = 1,25 (3H, t), 2,0 (2H, m), 2,35 (2H, t), 3,22 (2H, t), 4,23 (2H, q), 6,45-8,10 (10H,m). 14. példa A 13. példa szerinti módon különböző karbonsav5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
