203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 észtereket állítunk elő, amelyeket a 2-9. és a 2-12 táblázatban 200-205. számon sorolunk fel. 15. példa 2-[transz-3-(etoxikarbonil-metoxi)-sztiriI]-benzotiazol (206.vegyület) 30 ml acetonhoz hozzáadunk 200 mg 2-(transz-3- hidroxi-sztiril)-benzotiazolt, 0,11 ml etfl-bróm-acetátot és 131 mg kálium-karbonátot, és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérséklet lehűtjük, etil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyers, kristályos terméket etil-éterrel és n-hexánnal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 207 ml cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 77%. Op.: 150-151 °C. IR: v -1720,1585,1260,1190,1025,950,755 cm"1. 16. példa A 15. példa szerinti módon különböző (alkoxi-karbonil-alkil)-fenil-étereket állítunk elő, amelyeket a 2- 9. táblázatban 207-212. és 431 -433. számon sorolunk fel. 77. példa 2-[transz- 3-(ci sz-3- karboxi-akroi l-amido)-sztiril J-benzotiazol-nátriumsó (213. vegyület) 350 ml metanolhoz hozzáadunk 17,3 g 2-[transz-3- (cisz-3-karboxi-akroil-amido)-sztiril]-benzotiazolt, majd 4,1 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers, kristályos maradékot etanollal és etil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk és 18,9 g cím szerinti terméket kapunk, a kitermelés kvantitatív. Op.: 256-258 °C. IR: v = 1650,1625,1560,1490,855,750 cm-1. 18. példa A17. példa szerinti módon különböző, tiazolcsoportot tartalmazó karbonsav-nátriumsókat állítunk elő, amelyeket a 2-1 .-2-5., 2-7., 2-10., 2-9. és 2-11. táblázatban 214-395. és 434-436. számon sorolunk fel. 19. példa 2-{transz-3-[N-( 3-karboxi-propil )-amino]-sztiril}-benzotiazol-nátriumsó (396. vegyület) 8 ml etanolhoz hozzáadunk 1,16 g 2-{transz-3-[N- etoxikarbonü-propü)-amino]-sztiril}-benzotiazolt és 5 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet másfél óra hosszat 60 °C-on keverjük, ezután az oldószert csökkentett nyomáson toluoUal együtt lepároljuk, a maradékot etanollal hígítjuk, és 50 °C-on hevítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, etanol és etü-éter elegyével mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 1,11 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 97%. Op.: 239-240 °C. IR: v -1360,1570,1410,940,760 cm"1. 20. példa A 19. példa szerinti módon különböző, tiazolcsoportot tartalmazó karbonsav-nátriumsókat állítunk elő, amelyeket a 2-9 és 2-11. táblázatban 397-413. számon sorolunk fel. 21. példa 2-{transz-3-[N-(cisz-2-karboxi-ciklohexamil}anúno]-sztiril}-benzotiazol-N-metil-D-glukami nsó (414. vegyület) 6 ml metanol és 1 ml víz elegyéhez hozzáadunk 96 mg N-metü-D-glukamint és 200 mg 2-{transz-3- [N -(cisz-2-karboxi-ciklohexanoü)-amino]-sztirü}-b enzotiazolt, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a nyers kristályokat etanol és etü-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 215 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 73%. Op.: 113-115 °C. DU V = 1680,1540,1410,1080,750 cm-1. 22. példa A 21. példa szerinti módon különböző, tiazolcsoportokat tartalmazó karbonsavak szerves bázisokkal alkotott sóit állítjuk elő, amelyeket 415-421. számon 'mm sorolunk fel; a 2-1. és 2-12. táblázatban a küvetkező rövidítéséket használjuk: % NMG: N-metü-D-glukamin, Tris: trisz(hidroxi-metü)-amino-metán 23. példa 2-{transz-3-[N-(4-hidroxi-butanoil)-amno]sztirilf-benzotiazo\ (422. vegyület) 1,0 g 2-(transz-3-amino-sztirü)-benzotiazolt feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük -78 °C-ra, majd cseppenként, nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 2,8 ml 1,55 mólos n-hexános n-butü-lítium-oldatot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 25 percig keverjük, majd hozzáinjektálunk 375 mg y-butirolaktont, és további 1 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az elegyet etü-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers kristályokat etü-éterrel mossuk és szárítjuk, így 160 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 12%. Op.: 191-192 °C. IR: v = 3400, 1640, 1580, 1530, 1420, 1050, 940, 755 cm-1. 24. példa 2- [transz- 3-( 4-hidroxi-butoxi )-sztiril ]-benzotiazol (423. vegyüld) 40 ml etü-éterhez hozzáadunk 1,0 g 2-[transz-3- (3-etoxikarbonil-propoxi)-sztiril]-benzotiazolt, és 114 mg lítium-alumínium-hidridet, jeges hűtés közben. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 per-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
