203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 228 B

2

san vagy szubkután injekció formájában. Alkalmazhatók helyileg is a végbélben, orrban, szemen, tüdőben, például kúpok, kollunárium, szemcsepp vagy inhalálószer formájában. Alkalmazhatók továbbá olyan injekciók formájában, amelyeket alkalmazáskor porból készítünk el.

A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozószert vagy hígítószert tartalmazhatnak, amelyek a gyógyszerkészítésben az orális, rektális, parenterális vagy lokális alkalmazásra szánt készítményekben szokásosak. A szilárd készítmények vivőanyagként tartalmazhatnak például laktózt, szacharózt, keményítőt, talkumot, cellulózt, dextrint, kaolint, kalcium-karbonátot stb. Az orális alkalmazásra szánt folyékony készítmények, azaz az emulziók, szirupok, szuszpenziók, oldatok stb. tartalmazhatnak általánosan használt inert hígítószereket, például vizet vagy növényi olajokat stb. Ezek a készítmények az inert hígítószer mellett más segédanyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítőszereket, szuszpendálószereket, édesítő- és aromaanyagokat, színezékeket vagy konzerválószereket. Előállíthatunk olyan folyékony készítményeket is, amelyek abszorbeálható anyagokból, például zselatinból készült kapszulákban kerülnek forgalomba. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények, azaz az injekciók, kúpok, kollunáriumok, szemcseppek, inhalálószerek oldószerként vagy szuszpendálószerként például vizet, propüén-glikolt, polietüén-glikolt, benzü-alkoholt, etü-oleátot, lecitint stb. tartalmazhatnak. A kúpok tartalmazhatnak például kakaóvajat, emulgeált kakaóvajat, laurinzsírt, Witepp-szolt stb. A készítmények a szokásos módon állíthatók elő.

A találmány szerinti hatóanyagok klinikai dózisa orális alkalmazás esetén felnőtt ember számára általában naponta 0,01 -1000 mg, előnyösen 0,01 -100 mg, a dózist azonban a kezelendő személy korától, állapotától, tüneteitől, a betegség fokától függően emelhetjük vagy csökkenthetjük. A leukotrién-antagonista hatóanyag fenti dózisát alkalmazhatjuk naponta egyszer vagy két vagy három részletbe elosztva alkalmas időközönként.

Másrészt injekciós alkalmazás esetén a hatóanyagokat felnőtt személy számára folyamatosan vagy megszakításokkal alkalmazhatjuk, alkalmazásonként 0,01-100 mg mennyiségben.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő szintézispéldákkal, példákkal és tesztpéldákkal mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. A szintézispéldákban és példákban a következő rövidítéseket használtuk;

IR: infravörös spektrum

TLC vékonyréteg-kromatográfia

NMR: mágneses rezonanciaspektrum

MS; tömeganalízis.

A kromatografálásnál alkalmazott oldószerek térfogatarányban értendők, a TCL mellett zárójelben megadott oldószer a kifejlesztő oldószert jelenti, az IR-t kálium-bromid-tablettával mértük, hacsak másképpen nem jelöljük, az NMR mellett zárójelben megadott oldószer a mérőoldószert jelenti.

1. szintézispélda

4-izopropil-2-metil-tiazol

25 g 3-metü-2-butanon 174 ml metanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 15,8 ml brómot, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra hosszat 10 °C-on tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 87 ml vizet, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet etil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, kalcium-kloridon megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, és így 53,2 g nyers 1- bróm-3-metü-2-butanont kapunk színtelen folyadék formájában. 43,2 g fenti bróm-ketont tisztítás nélkül feloldunk 100 ml etanolban, és az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 19,7 g tio-acetamid 150 ml etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot jéggel hűtve kristályosítjuk. A kristályokat etiléterrel mossuk, és 250 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a szabad vegyületet n-hexánnal extraháljuk, majd megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 27,1 g cím szerinti terméket kapunk halványban« folyadék formájában, kitermelés 73%.

IR (film): 8=2950,1510,1450,1165,730 cm-1 NMR (COCl3): v = 1,30 (6H, d), 2,68 (3H, s), 3,07 (1H, m), 6,67 (lH,s).

2. szintézispélda

4-izopropil-2-(transz- 3-nitro-sztiril)-tiazol

11,3 ml ecetsav-anhidridhez hozzáadunk 29,0 g 3-nitro-benzaldehidet, és 27,1 g 4-izopropü-2-metü-tiazolt, és nitrogéngáz-atmoszférában 170 °C-on 23 óra hosszat hevítjük. A reakció befejeződése után az alacsony forráspontú anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etü-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 16,8 g cím szerinti terméket kapunk sárgásfehér kristályok formájában, kitermelés 32%.

NMR (CDClj): 6=1,34 (6H, d), 3,12 (1H, m); 6,86 (1H, s), 7,2-8,4 (6H, m)

ÍR; v= 1625,1590,1435,1305,1210,945,770 cm-1.

3. szintézispélda

2-[(3-nitro-feniI)-metoxi~metilJ-benzotiazol

1,60 g 3-nitro-benzü-klorid, 1,3 g 2-(hidroxi-metil)benzotiazol és 0,54 g kálium-karbonát 20 ml acetonnal készült elegyét másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-éter és n-hexán elegyét használjuk, így l,7gcím szerinti terméket kapunk, kitermelése 73%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5