203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 HU v = 1520,1340,1090,800,766,725 cm"1 NMR (CDC13): 8 = 4,65 (2H, s), 4,90 (2H. s), 7,1-8,2 (8H, m). 4. szintézispélda 2-[2-(3-hidroxi-fenil)-eril]-benzotiazol 6.0 g 2-(transz-3-hidroxi-sztiril)-benzotiazol és 0,5 g 5%-os szénhordozós palládium 80 ml etanollal készült elegyét hidrogéngázáramban normálnyomáson 50-60 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 5,5 g cím szerinti terméket kapunk halványszürke kristályok formájában. Kitermelés 92%. ERjv = 3050,1580,1480,1280,760 cm'1 Op.: 129-130 °C. 5. szintézispélda 2-(transz-3-hidroxi-sztiril)-4-etil-5-metil-tiazol 3.0 g 2-(transz-3-amino-sztiril)-4-etü -5 metü-tiazol hozzáadunk 18 ml 20%-os sósavhoz, és az elegyhez cseppenként lassan hozzáadunk 3 ml 0,86 g nátriumnitritet tartalmazó vizes oldatot, mialatt az elegy belső hőmérsékletét 4-5 °C-on tartjuk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük másfél óra hosszat, majd 50 ml forrásban levő vízbe öntjük 20 perc alatt. Ezután az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, a kivált csapadékot leszűrjük, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket toluollal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 2,1 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 70%. Op.: 161-162 °C. IR: v- 1620,1598,1575,1215,950,778 cm-1. 6. szintézispélda (\)2-(Transz-3-hidroxi-sztiril)-benzotiazol 25 g 3-hidroxi-benzaldehid, 36,6 g 2-metü-benzotiazol, 38,8 ml ecetsav-anhidrid és 7,7 ml hangyasav elegyét 25 óra hosszat 120 °C-on hevítjük. Az alacsony forráspontú anyagokat csökkentett nyomáson toluollal együtt lepároljuk, és a maradékot 150 ml metanolhoz adjuk,és3gkálium-karbonátadagolásaután 1 órahoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket metanollal és etü-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 20,6 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 40%. Op.: 210-211 °C. IR: v- 1620,1570,1190,1145,935,750 cm“1. (2) Az (1) szerinti módon állítunk elő 2-(transz-3- hidroxi-sztirü)-4-fenü-tiazolt, kitermelés 21%. Op.: 150-151 °C. IR: v - 3450,1580,1280,950,730 cm“1. 7. szintézispélda Etfl-^5-f 3-ciano-fenil )-4-pentenoát] 0,66 g 60%-os nátrium-hibridet 14 ml vízmentes dimetü-szulfoxidhoz adunk, és az elegyet nitrogéngázáramban, 75-80 °C-on hevítjük, így dimszilaninokat állítunk elő. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadjuk 6,3 g 3-etoxikarbonüpropü-trifenil-foszfónium-bromid 20 ml vízmentes dimetü-szulfoxiddal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,5 g 3-ciano-benzaldehid 4 ml vízmentes dimetüszulfoxiddal készült oldatát, és másfél óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakció befejeződése után a reakciót 5%-os sósavval leállítjuk, és az elegyet toluollal extraháljuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett lepárlása után a maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etü-éter és n-hexán elegyét alkalmazzuk, így 0,94 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olajos termék formájában, kitermelés 36%. IR (fűm): v= 1725,1245,1180,1150,960,785 cm-1. NMR (CDQ^: Ö -1,25 =(3H, t), 2,2-2,8 (4H, m), 4,09 (2H, q). 6,2-6,6 (2H, m), 7,3-7,7 (4H, m). 8. szintézispélda Etü-/5-(3-formil-fenil)-pentanoát 660 mg etü-5-(3-ciano-fenü)-4-pentenoátot és 60 mg 5%-os szénhordozós palládiumot adunk 6 ml etanolba, és a katalitikus redukciót hidrogéngázáramban, szobahőmérsékleten 18 óra alatt hajtjuk végre. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és 600 mg nyers terméket használunk fel az ezutáni reakcióban. 986 mg vízmentes ón-klorid vízmentes etü-éterrel készült szuszpenziójába 2 percig egyenletes sósavgázt vezetünk, így egyenletes oldatot kapunk. Ezután 600 mg fenti telített karbonsav-észter 4 ml etü-éterrel készült oldatát adagoljuk, és újabb 1 percig sósavgázt vezetünk az elegybe, majd 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 5 ml etü-étert, majd vizet, és szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, a szerves fázist toluollal extráháljuk. Magnézium-szulfonáton történt szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etü-éter és n-hexán elegyét használjuk, így 460 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen olajos tennék formájában, kitermelés 68%. IR (film): v = 1725, 1690, 1440, 1365, 1235, 1180, 1020,790 cm-1. NMR (CDCl^: 8= 1,20 (3H, t), 1,4-1,9 (4H, m), 2,0- 2,9 (4H, m), 4,5 (2H, q), 7,2-7,8 (4H, m), 9,88 (lH,s). 9. szintézispélda 2-[transz-3-(3-ciano-propil-amino)-sztirilJ-benzotiazol 50 ml toluolhoz hozzáadunk 2,02 g trietü-amint, és 5,4 g 2-(transz-3-amino-sztirü)-benzotiazolt szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 2,96 g 4-bróm-butiro-nitrüt, és a reakciót 110 °C-on 7 óra alatt folytatjuk le. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet etüacetáttal extráháljuk. Az oldószert csökkentett nyo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
