203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 általános képletű vegyületeket ismert módon vizes alkoholos oldatban egy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal hidrolizálhatjuk, így az (Ib) általános képletű vegyületeket kapjuk ([B-2] lépés). A hidrolízis után a termék ásványi savval kezelhető, így az (la) általános képletű szabad savat kapjuk, ([B-3] lépés). A C) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket w-halogén-karbonsav-észterrel reagáltatjuk szerves bázis, például trietü-amin, piridin stb. jelenlétében, aromás szénhidrogénben, éter típusú vagy halogénezett szénhidrogénoldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. így N-alldlezéssel az (Id) általános képletű vegyületeket kapjuk ([C-1 ] lépés). Az (le) általános képletű vegyületet a [B-3] lépésben ismertetett módon állíthatók elő ([C-2] lépés), és az (If) általános képletű vegyületek az [A-2] lépésben vagy a [B-2] lépésben ismertetett módon állíthatók elő ([C-3] és [C- 4] lépések). Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a B összekötőcsoport oxigénatomon keresztül kapcsolódik a benzolgyűrűhöz, például a D) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton R2, R3, R4, R5, R^, R13 A, B4 M és X jelentése a fenti. A kiindulási anyagként alkalmazott (ID) általános képletű fenolszármazékok ismert módszerrel állíthatók elő (Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1378 [1982]). A (IH) általános képletű vegyületeket co-halogénkarbonsav-észterekkel O-alldlezzük. A reakciót oldószerben végezhetjük, például keton típusú oldószerben, például acetonban, metü-etü-ketonban stb. vagy alkohol típusú oldószerben, szervetlen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb. jelenlétében, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. így az (lg) általános képletű fenü-étereket kapjuk ([D-l ] lépés). Az (Ih) általános képletű vegyületek a (lg) általános képletű vegyületekból a [B-3] lépésben ismertetett módon állíthatók elő ([D-2] lépés), és az (Ii) általános képletű vegyületek az (Ih) általános képletű vegyületekből az [A-2] lépésben ismertetett módon ([D-3] lépés vagy az (lg) általános képletű vegyületekból a [B-2] lépésben ismertetett módon állíthatók elő ([D-4] lépés). Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az A összekötőcsoport viniléncsoport, az E) reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatok (b) eljárás). A reakcióvázlaton Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R13, B és M jelentése a fenti. A kiindulási anyagként alkalmazott (TV) általános képletű benzaldehidek ismert módon állíthatók elő (Journal of Medicinal Chemistry, 25,1378 [1982]). Az (Ij) általános képletű vegyületek a fenti kondenzációs reakcióval úgy állíthatók elő, hogy a (TV) általános képletű benzaldehid-származékokat és az (V) általános képletű 2-metil-tiazolokat ecetsav-anhidridben nitrogéngáz-áramban 100-200 °C-on hevítjük ([E-l] lépés). Az (Ij) általános képletű vegyületek hidrolízisével a [B-3] lépésben ismertetett módon az (Ik) általános képletű vegyületeket kapjuk ([E-2] lépés). Az (Ik) általános képletű vegyületekból az [A-2] lépésben ismertetett módon az (II) általános képletű alkálifémsók állíthatók elő ([E-3] lépés.) Az (II) alkálifémsók a [B-2] lépésben ismertetett módon az (Ij) általános képletű vegyületekból is előállíthatok ([E-4] lépés). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek jellegzetes leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Közelebbről, amikor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek SRS-antagonista hatását in vitro vizsgáltuk tengerimalac kiemelt Ueumán, úgy találtuk, hogy a vegyelütek szelektív antagonista hatást mutatnak SRS-re nézve még egészen alacsony koncentrációnál is. Amikor további részletes LTD4-antagonista vizsgálatot folytattunk tengerimalacokon, a találmány szerinti eljárással előállított néhány olyan vegyülettel, amelyek különösen erős hatást mutattak az in vitro tesztekben, úgy találtuk, hogy ezek jelentősen gátolják az LTD4 által kiváltott asztmás tüneteket. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek tehát leukotrién-antagonista hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A találmány további tárgya tehát eljárás leukotriénantagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazzák szüárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Ha az (I) általános képletű vegyület karboxilcsoportot tartalmaz, akkor az előnyös sók nemtoxikus farmakológiaüag elfogadható sók, mint például alkálifémsók és alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsók. Alkalmazhatunk hasonlóképpen nemtoxikus aminsókat is, így például ammóniumsókat, rövid szénláncú alkü-amin-sókat (például trietil-amin-sókat), hidroxil(rövid szénláncú alkil)-amin-sókat [pl 2-hidroxietilamin-, bisz(2-hidroxi-etfl)-amin-, trisz(hidroxi-metü)amino-metán- vagy N-metÜ-D-glukamin-sókat], cikloalkil-amin-sókat (például diciklohexil-amin-sókat), benzil-amin-sókat (például N.N’-dibenzü-etilén-diamin-sókat és dibenzil-amin-sókat. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek tiazolgyűrűt tartalmaznak, amely bázikus, olyan nemtoxikus sók is szóba jöhetnek, mint például a hidrokloridok, metánszulfonátok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, fumarátok, szukcinátok stb. Ezen a sók vízben oldhatók, így injekció előállítására különösen előnyösek. A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények a hatóanyagot 1 -90 tömeg% mennyiségben tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárással előállított leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, például granulátumok, finom részecskék, porok, tabletták, kemény kapszulák, lágy kapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok formájában, vagy adagolhatok intravénásán, intramuszkulári-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
