203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 butil-, amil-, izoamü-, szek-amil-, szek-izoamü- (1,2- dimetü-propü), t-amil- (1,1-dimetil-propil), hexil-, izohexil- (4-metil-pentil), szek-hexil- (1-metil-pentil), 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,2-dimetü-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1,2,2-trimetü-propü-csoportot. A rövid szénláncú alkoxicsoport egyenes vagy elágazó, 1 -3 szénatomos alkoxicsoport lehet, így például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport. A rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport lehet, így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izopropü-karbonil-csoport. A 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport az előbb említett rövid szénláncú alkoxi-karboail-csoportokon felül 5 vagy 6 szénatomos alkoxi-karbonü-csoportokat is jelenthet, így például butoxi-karbonü-csoportot és amü-oxi-karbonil-csoportot és ezek izomerjeit. A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az Rj és R2 jelentésénél megadott fenilcsoport helyettesítője például 1-3 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport és halogénatom lehet, amelyeket a fentiekben felsoroltunk. A találmány szerinti eljárással előállított tiazolszármazékok közé beleértendő az összes geometriai, sztérikus, optikai izomer, valamint ezek elegye. A találmány értelmében az (I) általános képletű tiazol-származékok különböző módszerekkel szintetizálhatok. Az (I) általános képletű tiazol-származékok, ahol Q jelentése karbalkoxi-, karboxi- vagy hidroxücsoport, Rj, R2, R3, R4, R5, Róés A jelentése a fenti, B jelentése szintén a fenti, kivéve a -(CH2)4- csoportot, a (k) képletű csoportot és azon (d) és (r) képletű csoportokat, ahol n értéke 1, és farmakológiaüag elfogadható sóik a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy egy (II’) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és A jelentése a fenti, és Y jelentése -O- vagy -NH-, a megfelelő savhalogeniddel vagy laktonnal N-adlezünk, ületve egy alkénszármazékkal, egy laktonnal vagy egy halogén-alkil- vág)' aril-származékkal N- vagy O-alkilezünk, vagy N-arilezünk. Az (Ij) általános képletű tiazol-származékokat, ahol Rp R2, Rj, R4, Rs, R6 és B jelentése az (I) képletnél megadott, R13 jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport, és farmakológiaüag elfogadható sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R3, R4, R5, R6, R13 és B jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.aholR1 és R2 jelentése a fenti. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Q jelentése 5-tetrazücsoport és R j, R2, R3, R4, R5, R6 és A jelentése a fenti és B jelentése -(CH^-NH- képletű csoport, és farmakológiaüag elfogadható sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I’) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2, R3, R4, R5, R6, B és A jelentése a fenti, és Q’ jelentése cianocsoport, nátrium-aziddal reagál tatunk. Kívánt esetben egy, a fenti módon előállított, észtert -CH2-OH származékká redukálunk, vagy hidrolizálunk, majd egy kapott savat kívánt esetben újra észterezünk, vagy sóvá alakítunk. így például azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a B összekötőcsoport nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a benzolgyűrűhöz, az A)-C) reakcióvázlatokon bemutatott módszerekkel állíthatók elő. A reakcióvázlatokon Rj, R2, R3, R4, R5, R6 és A jelentése a fenti, B3 jelentése közvetlen kötés vagy egy 1-3 lánctagot tartalmazó, B jelentéséből értelemszerűen levezethető összekötőcsoport, B4 jelentése 1-4 lánctagot tartalmazó, B jelentéséből értelemszerűen levezethető összekötőcsoport, M jelentése alkálifématom, X jelentése halogénatom és R13 jelentése 1-5 szénatomos alkücsoport. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű anil inszármazék ismert módszerrel állítható elő (Tetrahedron Letters, 25, 839 [1984]). Az A) reakcióvázlaton bemutatott módszer szerint a (II) általános képletű anüinszármazékot 0,8-2 ekvivalens ciklikus savanhidriddel reagáltatjuk, és így az (la) általános képletű vegyületeket kapjuk (fA—1] lépés). A reakciót oldószerben hajthatjuk végre, oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, például toluolt, benzolt, stb.; éter típusú oldószereket, például etü-étert, dioxánt, tetra-hidrufuránt stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, diklór-metánt stb. A reakciót jéghűtés alatti hőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (la) általános képletű vegyületeket (Ib) általános képletű alkálifémsókká alakíthatjuk a megfelelő alkálifémek karbonátjaival, hidrogén-karbonátjaival, vagy -hidroxidjaival reagáltatva vizes alkoholos oldószerben ([A- 2]) lépés). Az (Ib) általános képletű vegyületeket tovább reagáltathatjuk 1-3 ekvivalens alidlezőszerrel, például alkü-halogeniddel vagy alldl-szulfonáttal, nemprotonos poláros oldószerben, például diwetU- szulfoxidban, dimetü-formamidban, hexametürfoszfor-triamidban, 0 és 100 °C közötti hőmérséklet®, így az (Ic) általános képletű karbonsav-észtereket kapjuk ([A-3] lépés). A B) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban a (II) általános képletű vegyületeket karbonsav-monoészter-monohalogenid segítségével acüezzük szerves bázis, például piridin-trietil-amin stb. jelenlétében, vagy szervetlen bázis, például kálium-karbonát, nátriumhidrogén-karbonát stb. jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, így az (Ic) általános képletű vegyületeket kapjuk ([B-l] lépés). A reakcióban oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket éter típusú oldószereket halogénezett szénhidrogénekért vagy nemprotonos poláros oldószereket. Az (Ic) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
