203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására. Allergiás betegségek megelőzésére vagy kezelésére létezik egy módszer, amely gátolja az anafüaxis-közvetítő felszabadulását, és van egy módszer, amelyben felszabadult közvetítőre egy antagonista hat. Az előbbihez tartozó tipikus hatóanyag például a dinátriumkromoglikát (Merck Index, 9. kiadás, 2585. oldal [1976]) és a Tranirast (Journal of Japanese Pharmacology, 74,699 [1978]), az utóbbihoz tartoznak a hisztamin-antagonista hatóanyagok - a hisztamin az allergiás reakciók egyik közvetítője ilyenek például a difenhidramin, klórfenilamin, asztemizol, terfenadin, klemasztin stb. ismert hatóanyagok. Az utóbbi időkben végzett kutatások azonban azt mutatták, hogy a hörgő-asztmás betegek tüdejében egy olyan anyag szabadul fel, nevezetesen az SRS (Slow Reacting Substance), amely anti-hisztamin hatóanyagokkal nem antagonizálható (Progr. Allergy, 6 539 [1962]). Az utóbbi időben az ilyen anyagokat [leukotrién- C4(LTC4), leukotrién-D4(LTD4) és leukotrién E4(LTE4)] széles értelemben SRS-nek nevezik (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 76, 4275 [1979] és 77, 2014 [1980]; Nature, 285, 104 [1980]) és a humán asztmás betegségek egyik fontos faktorának tekintik (Proc. Natl. Acad. Aci. USA, 80,1712[1983]). Számos leukotrién-antagonista ismeretes. így például az (A) képletű FPL-55 712 (Agents és Actions, 9, 133 [ 19179]; a (B) képletű KC-404 (Jap.J.Phann., 33, 267 [1983]); a (C) képletű KZ-111 (Chem. Abst. 72637-30-0); a (D) képletű vegyület (4296129 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), ahol Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy (a) képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 8-15 szénatomos alkilcsoport vagy 6-12 szénatomos cikloalkilcsoport, R5 és R^ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az említett vegyületek közül klinikaüag egyet sem próbáltak ki. Másrészt a tiazol-származékok közül, ahol a tiazolgyűrű 2-es helyzetéhez 2-4 atomon keresztül fenilcsoport kapcsolódik, számos vegyület ismert, így például az (E) képletű vegyület 22460/1973 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés); az (F) képletű vegyület (Farmaco. Ed. Sei, 21, 740 [1966]); a (G) képletű vegyület (3148 291 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) és a (H) képletű vegyület (16871/1984 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés). Ezekkel a vegyületekkel kapcsolatban azonban a leukotrién-antagonista hatást nem említik. Leukotrién-antagonista hatású vegyületek után folytatott kutatásaink során új tiazol-származékokat találtunk, amelyek kiváló leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű tiazol-származékok előállítására. A képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkü-, alkoxivagy karbalkoxi-csoporttal helyettesített fenücsoport, vagy együttesen egy kondenzált ciklohexángyűrű részének megfelelő tetrametüén-csoport, vagy együttesen egy kondenzált benzolgyűrű részének megfelelő butadienilén-csoport, amely utóbbi adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, R3,R4, R5 és R6 közül háromnak a jelentése hidrogénatom, a negyedik a hidrogénatomokon kívül hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, 1 - 3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom is lehet, A jelentése -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH= CHCONH-, -OCH2-, -CONH-, -CH2OCH2- vagy -NHCH2- képletű összekötőcsoport, B jelentése -(CH2)n-CONH- (ahol n értéke 0-3 egész szám),-(CH2)n-NH- (ahol n értéke 1 -4 egész szám), -(CH^-O- (ahol n értéke 1 -4 egész szám), -(CH2)n- (ahol n értéke 2-5 egész szám), (b) általános képletű csoport, ahol R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport, (c) képletű csoport, (d) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, (e) általános képletű csoport, ahol R9, R10, Rj [ és R]2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenü- vagy 1 -6 szénatomos alküesoport, (f) általános képletű csoport, ahol Rg\ R10’, Rj, ’ és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (g) általános képletű csoport, ahol R9’ és Rj j ’ jelentése az (f)-nél megadott, (h) általános képletű csoport, ahol R10’ és R12’ jelentése az (f)-nél megadott, (i) képletű csoport, (j) képletű csoport, (k) képletű csoport, (l) képletű csoport, (n) képletű csoport, (p) képletű csoport, (r) képletű csoport, ahol Rg’, R10\ Rj j ’ és R12’ jelentése az (f)-nél megadott és n értéke 0 vagy 1; Q jelentése karboxilcsoport, hidroxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 5-tetrazoIil-csoport. Az (I) általános képletben az 1-3 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propü- vagy izopropilcsoportot jelenthet. Az 1 -6 szénatomos alkilcsoport az 1 -3 szénatomos alkilcsoportnál említett csoportokon felül további egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoportokat jelenthet, így például butü-, izobutil-, szek-butü-, terc-6 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
