203223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-[-]-alfa-hidrazino-alfa-metil-[3,4-dihidroxi-fenil]-propionsav és monohidrátja előállítására
1 HU 203 223 A 2 lítására (V) képletű L-(+)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril savas hidrolízise, a keletkező (TV) képletű L-(-)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxifenil)-propionsav és alkálifém-cianát reakciója, a kapott (III) képletű L-(-)-a-karbamido-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionsav alkálifém-hipoklorittal végrehajtott Hoffman-lebontása, majd a keletkező (II) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav savas demetilezése és a kapott (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metü-(3,4-dihidroxi-fenU)propionsav átkristályosítása útján, azzal jellemezve, hogy a (TV) képletű L-(-)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü-propionsavatDL-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril vagy hidrokloridja rezolválásával és az ily módon nyert (V) képletű L-(-)-a-amino-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril vagy hidrokloridja savas hidrolízisével állítjuk elő; az üy módon nyert (TV) képletű L-(-)-a-amino-a-metü(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav vagy hidrokloridja és az alkálifém-cianát reakciónál keletkező elegyhez megsavanyítás után etanolt adunk, a lehűlés után kiváló (ül) képletű L-(-)-a-karbamido-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat elválasztjuk; az ily módon nyert karbamido-vegyület és az alkálifém-hipoklorit reakciója során nyert elegyhez halogénezett alifás szénhidrogént adunk, majd savanyítás, melegítés, azt követő lehűtés és a fázisok szétválasztása után a vizes réteget halogénezett alifás szénhidrogénnel extraháljuk, a vizes fázist bázissal 5,8-6,6 pH értékre állítjuk be, a kiváló (ü) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metü(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat elkülönítjük, ismert módon demetilezzük, majd a kapott nyers (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metü-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat vizes ecetsavból átkristályosíljuk Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben az (I) képletű vegyület előállításánál racém DL-a amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrfl rezolválásával, majd az elválasztott L-(+)-a-amino-a-metil(3,4-dimetoxi-metil)-propionitrü vagy hidrokloridja savas hidrolízisével előállított (IV) képletű L-(-)-a-amino-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat alkalmazzuk, úgy kiváló minőségű, a szigorú gyógyszerkönyvi követelményeknek messzemenően megfelelő (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metü,(3,4-dihidroxi-fenü)propionsavat kapunk. A rezolválást a szintézis korábbi szakaszában - tehát az a-amino-a-metfl-(3,4-dimetoxifenil)-propionitril szintjén - elvégezve olyan körülményeket biztosítunk, hogy a szennyezések a végterméktől könnyebben elválaszthatók és nagytisztaságú (I) képletű vegyület keletkezik. A találmányunk alapját képező felismerés - nevezetesen az (V) képletű racém „DL-amino-nitril” optikailag aktív savval történő rezolválásával előállított (V) képletű „L-amino-nitril” felhasználása a carbidopa szintézisben - a végterméket szennyező melléktermékek képződését messzemenően háttérbe szorítja. Az (V) képletű racemát rezolválását optikaüag aktív savval végezzük el. Ennek előnye egyrészről, hogy az igen erőteljes savas körülményeket alkalmazó acetilezésre és dezacitelezésre nincs szükség, így eljárásunk egyrészről két kémiai lépésnél kevesebből áll, másrészről a kívánt L-diasztereomer-sót pH-2 értéken bontjuk meg. így tehát a3781 415 sz. USA szabadalmi leíráshoz illetve a 1.553M. sz. francia gyógyszerszabadalomhoz viszonyítva lényegesen kevésbé erélyes savas körülményeket alkalmazunk és üy módon a fent említett A- és B-vegyület keletkezésére sokkal kevésbé van lehetőség. Minthogy az üy módon előállított (V) képletű „L- aminonitril” hidrolízisével nyert (IV) képletű „L-aminosav” a nemkívánatos A- és B-vegyületet nem vagy csupán elhanyagolható mennyiségben tartalmazza, következésképpen ezek a melléktermékek sem primer módon, sem az átalakulásokkal keletkező szekunder bomlástermékek révén nem szennyezik a további közbenső termékeket, illetve a végterméket. További előny, hogy az (V) képletű racemát rezolválásánál keletkező nemkívánt D-izomer könnyen racemizálható és a racemát a rezolválási folyamatba visszavezethető. A racém DL-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü rezolválását önmagában ismert módon végezzük el. Rezolválószerként előnyösen borkősavat, nátrium-tartarátot, nátrium-hidrogén-tartarátot, di-(p-toluü)-d-borkősavat vagy dibenzoü-d-borkősavat alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult a borkősav és dinátrium-tartarát együttes alkalmazása. A racém a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü vizes oldatához előbb borkősavat, majd dinátrium-tartarátot adunk. Mindkét rezolváló ágenst előnyösen vizes oldat formájában alkalmazzuk A rezolválás rövid idő alatt lejátszódik (0,5-1,5 óra). A reakcióelegyből a D-(-)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü-(+)-tartarát válik ki, amelyet szűréssel vagy centrifugálással eltávolítunk. A kívánt L-(+)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)propionitrü-(+)-tartarát diasztereomer só a szűrletben marad és sósavas kezeléssel, majd hűtéssel a kívánt L-(+)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)propionitril-hidroklorid izolálható. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a szintézis következő szakaszában (IV) képletű L-(-)-a-amino-ametü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionsav illetve hidrokloridja előállításához a fenti L-propionitrü-hidrokloridot alkalmazzuk A nitril hidrolízise során a L-(+)-a-aminoa-metU-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrü-hidrokloridot tömény sósavban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót felmelegítjük A reakcióhőmérséklet 70-85 °C, előnyösen 75-80 °C. A reakcióidő 4-6 óra, előnyösen kb. 5 óra. A reakcióelegy lehűtése után vizet adunk hozzá, majd rövid ideig tartó keverés után a kiváló (IV) képletű vegyületet szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük Az eljárás következő lépésében a (IV) képletű vegyületet a (Hl) képletű karbamido-vegyületté alakítjuk. A (TV) képletű vegyület vizes oldatához alkálifémcianátot (nátrium- vagy kálium-cianátot) adunk. A reakcióelegyet felmelegítjük; a reakciót 60-80 °C-on 2- 4 órán át végezzük. A lehűtött reakcióelegyet megsavanyítjuk (előnyösen sósavval), majd a savas oldathoz etü-alkoholt adunk, lehűtjük és a Idváló (Hl) képletű vegyületet szűrjük. A kapott termék olyan tisztaságú, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
