203223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-[-]-alfa-hidrazino-alfa-metil-[3,4-dihidroxi-fenil]-propionsav és monohidrátja előállítására
1 HU 203 223 A 2 kondenzációs termékei) toluolos kioldással távoli tjük eL Ez a tisztítási módszer nem kielégítő, minthogy a szennyezések nem elhanyagolható része a (II) képletű vegyületben marad és további veszteséget okozó tisztítási műveletekkel távolítandó eL A toluolos fázis elválasztása után nyert, a kívánt (H) képletű vegyületet tartalmazó vizes réteget szárazra párolják, majd etanollal felfőzik és az etanolos oldat semlegesítésével csapják ki a kíván t terméket. A vizes réteg bepárlása és az etanollal történő melegítés termikus igénybevételt jelent, amely a terméket károsíthatja. Az ismert eljárások szerint a nyers (I) képletű vegyületet vízből kristályosítják át. A végtermék és a szennyezések oldhatósági viszonyai miatt igen jelentős, kb. 50-szeres térfogatú rá alkalmazására van szükség. A nagymennyiségű oldószer kezelése ipari méretekben nehézkes, nagy készüléktérfogatokat igényel és a nagy fajhőjű víz felmelegítése erősen energiaigényes folyamat. További hátrány, hogy az (I) képletű vegyület a vizes oldat pH-ján (kb. 7) oxidációs bomlást szenved. Találmányunk célkitűzése gyógyszerkönyvi minőségű, a meghatározott szennyezéseket az engedélyezettnél kisebb mennyiségben tartalmazó (I) képletű L-(-)-ahidrazino-a-metil-(3,4-dihidroxi-fenü)-propionsav előállítása. Találmányunk további célkitűzése az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével ipari méretekben igen kedvezően megvalósítható eljárás kidolgozása az (I) képletű vegyület előállítására. A találmányunk szerinti eljárás kidolgozása során felismertük, hogy a 3 781 415 sz. USA szabadalmi leírásban és a 1.553M sz. francia gyógyszerszabadalomban foglalt módszer alkalmazása során mely szennyezések képződhetnek, amelyek a szintézis további lépéseiben megmaradva vagy továbbalakulva végül a carbidopa végtermékbe jutnak és ennek minőségét valamint optikai tisztaságát lerontják. így felismertük, hogy a (TV) képletű racém „DL- amino-karbonsav” optikaüag aktív bázissal történő rezolválása kapcsán alkalmazott, igen erélyes savas körülmények között végrehajtott acetüezés és dezacetilezés során a L-(-)-a-amino-a-metil-(3-metoxi-4- hidroxi-fenü)-propionsav (a továbbiakban „A” vegyület) és a L-(-)(-)-a-amino-a-metil-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav (a továbbiakban ,3” vegyület) keletkezik. Ekét vegyület a (TV) képletű vegyületből gazdaságosan nem távolítható el és a szintézis további lépéseiben nemkívánatos mellékreakciókba lépve számos ismert és ismeretlen szerkezetű szennyezés forrásaivá válik és ily módon előbb (Hl) majd (ü) képletű közbenső terméket, végül az (I) képletű carbidopa végterméket szennyezi. Felismerésünk szerint az A-képletű 3-metoxi-4- hidroxi-vegyület a szintézis folyamán a (ül) képletű „L-karbamido-karbonsavba” v áltozatlanul bekerül és a Hoffmann-lebontás során nátrium-hipokloril hatására oxidálódik Ez az oxidáció könnyebben játszódik le, mint a (IV) képletű 3,4-dimetoxi-amino-proionsav megfelelő oxidativ átalakulása („Voltammetric Determination of a-methyldopa and its Immediate Precursors”, Euroanalysis V Conference Abstracts P. 200, Helsinki, 1981) és a metildopa [L-(-)-ot-amino-a-metü-(3,4-dihidroxi-fenü)-propionsav] ismert oxidációs termékeit (Leukodopakróm, Dopakróm stb.) adja. Ezek indoltípusú, irreverzibilisen képződő oxidációs termékek, amelyek a kívánt folyamatnak megfelelő vegyületekké már nem alakíthatók vissza [J. Electroanal Chem., 49, 287-300; (1974); J. Am. Chem. Soc. 89 (2) 447 (1967)] és a carbidopa végtermék minőségét károsan befoylásolják. Hasonlóképpen az A-vegyületből a (Hl) képletű „karbamido-savnak” megfelelő 3-metoxi-vegyület - »7A7 L-(-)-a-karbamido-a-metü-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-propionsav - keletkezik. Ez a 3-metoxi-4- hidroxi-származék a (Hl) képletű 3,4-dimetoxi-vegyületnél könnyebben oxidálható, így a Hoffmann-lebontás körülményei között egyéb oxidációs termékek is keletkezhetnek, amelyek a reakcióban továbbhaladva a carbidopa végterméket szennyezik. Felismertük, hogy a carbidopa megfelelő minőségének és optikai tisztaságának biztosítása céljából a (TV) képletű „L-amino-karbonsav” az A-képletű 3-metoxi-4-hidroxi-vegyületből legfeljebb 3%-os mennyiséget tartalmazhat. A 3.481415 sz. USA szabadalomban ismertetett leírás során a (TV) képletű racém „DL- amino-sav” rezolválása, majd továbbalakítása során alkalmazott körülmények e nemkívánatos szennyezés keletkezését elősegítik. Ezzel szemben a védeni kívánt eljárásnál a racém (V) képletű „DL-amino-nitril” rezolválásával és az üy módon nyert (V) képletű L-izomer továbbalakításával az A-vegyület keletkezését visszaszorítjuk és nemkívánatos melléktermékeket kisebb mennyiségben tartalmazó, nagytisztaságú és egyúttal magas optikai tisztaságú carbidopa végterméket nyerünk. Azt találtuk továbbá, hogy megfelelő minőségű nagytisztaságú carbidopa előállítása céljából a (Hl) képletű „L-karbamido-karbonsav” legfeljebb 2% (TV) képletű ,X-amino-karbonsavat” tartalmazhat. Ennél nagyobb mennyiségű (IV) képletű vegyület a fentiekben felsorolt szennyezések potenciális forrása lehet. A találmányunk szerinti eljárás segítségével a (Dl) képletű „L-karbamido-karbonsav” nagytisztaságban keletkezik és HPLC vizsgálat szerint 2%-nál kevesebb (TV) képletű „L-amino-karbonsav”-at tartalmaz. Különösen jelentős az a körülmény, hogy az A-képletű 3-metoxi-4-hidroxi-vegyület el nem reagált és a (H) képletű „L-hidrazino-karbonsav”-ba került része utóbbi vegyület demetilezésével metüdopává [L-(-)-aamino-a-metü-(3,4-hidroxi-fenil)-propionsawá] alakul. Mint azt a szabadalmi bejelentés 2. oldalán kifejtettük, a BP 1988 és USP XXI gyógyszerkönyvek a fenti (metildopa) szennyezés felső határát szigorúan 0,5%-ban rögzítik. így a szintézisnél képződő A-vegyületből olyan nemkívánatos melléktermék keletkezik, amely a carbidopa végtermék gyógyszerkönyvi minőségét lerontja. Találmányunk tárgya eljárás gyógyszerkönyvi minőségű (1) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metil-(3,4- hidroxi-fenil)-propionsav illetve monohidrátja előál6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
