203223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-[-]-alfa-hidrazino-alfa-metil-[3,4-dihidroxi-fenil]-propionsav és monohidrátja előállítására
1 HU 203 223 A 2 Találmányunk gyógyszerkönyvi minőségű L-(~)-ahidrazino-a-metil-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav, illetve monohidrát ja új és javított előállítási eljárására vonatkozik. Ismeretes, hogy az (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-ametil-(3,4-dihidroxi-fenü)-propionsav illetve monohidrátja (nemzetközi szabadnév: Carbidopa) értékes dekarboxiláz-gátló hatással rendelkezik és adjuvánsként a dopa-terápiában nyerhet a gyógyászatban alkalmazást. Az (I) képletű vegyülettel szemben a gyógyszerkönyvek igen szigorú minőségi követelményeket támasztanak. így a BP 1988 és USP XXI szigorúan megszabja az egyes szennyezések felső határát. Az L-(-)a-amino-a-metü-(3,4-dihidroxi-fenü)-propionsav megengedett mennyiségének felső határa 0,5 tömeg%, és az L-(-)-a-hidrazino-a-metil-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-propionsav-tartalom sem haladhatja meg a 0,5 tömeg%-ot. (E két szennyezést a továbbiakban „mctildopa” illetve „metilcarbidopa” néven jelöljük.) A 3 781 415. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a korábban ismert DL-u-hidra/inoa-metü-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav dekarboxilázgátló hatásáért kizárólag az L-(-)-izomer a felelős, míg a D-(+)-izomer a kívánt hatás szempontjából inaktív, sőt a hatást kifejezetten rontja. Ebben a szabadalmi leírásban ismertetik az (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metü(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítási eljárását. A szabadalmi leírásban az előállított L-(-)-izomert oly módon jellemzik, hogy ez a vegyület „a D-izomertől lényegében mentes” („substantially free of the D isomer”). A szabadalmi leírás pontos kitanítást nem tartalmaz a nemkívánatos D-izomer mennyiségéről (10%-nál kevesebb; „lass than 10% ”). A leíró részben és a példákban az esetleges egyéb szennyezésekre utalás sem történik. A 3 781 415 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a J. Qrg. Chem. 36,14, 1949 (1971) közlemény szerint az (I) képletű vegyület előállítása a következőképpen történik: A (TV) képletű L-(-)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat vízben oldják, majd kálium-cianátot adnak hozzá. A reakcióelegyet melegítik, majd szűrik. A szűrletet lehűtik, sósavval megsavanyítják, a kiváló terméket szűrik, mossák, majd szárítják. Az ily módon nyert terméket etanol és víz elegyéből történő átkristályosítással tisztítják. Az ily módon kapott (ül) képletű L-(-)-a-karbamido-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat vizes kálium-hidroxid-oldatban oldják, majd nátrium-hipoklorit hozzáadása után melegítik. Ezután toluolt és hidrazin-hidrátot adnak hozzá, majd sósavval megsavanyítják. A reakcióelegyet melegítés közben keverik, a fázisokat szétválasztják és a vizes réteget toluollal extrahálják. A szennyezések (3,4-dimetoxi-fenil-aceton és kondenzációs termékei) a toluolos fázisba mennek át. A vizes réteget szárazra párolják, a maradékot etanollal melegítés közben kezelik, az alkoholos oldatot dietü-aminnal semlegesítik, a kiváló terméket szűrik, etanollal mossák, szárítják, végül vízből átkristályosítják. Az üy módon kapott (II) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metU-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat tömény sósavval zárt csőben 120 °C- on 2 órán át hevítik. A reakcióelegyet vákuumban szárazra párolják, a maradékra etanolt öntenek és a kívánt (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metil-(3,4-dihidroxi-fenü)-propionsav dietil-aminos lugosítással kicsapják. Az (I) képletű vegyületet szűrés, mosás és szárítás után kevés nátrium-biszulfitot tartalmazó vízből átkristályosítják. Az idézett irodalmi helyeken - mint már említettük - a nemkívánt D-izomer pontos mennyiségét nem adják meg (legfeljebb 10%) és a jelenlévő, a gyógyszerkönyvi követelményekkel szabályozott szennyezések mennyiségét sem közlik. A racém (IV) képletű DL-(-)-a-amino-ot-metil(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav rezolválását a 1.553M sz. francia gyógyszerszabadalom szerint bázikus jellegű optikailag aktiv rezolválószerrel - előnyösen L-a-fenil-etü-aminnal - végzik el három lépésben. A (IV) képletű racemátot előbb ecetsavanhidriddel történő forralással acetilezik, majd a kapott N-acetüvegyületet L-ct-fenil-etil-aminnal rezolválják, a kívánt (IV) képletű L-izomer acetüszármazékának L-afenü-etü-amin-sóját a diasztereomer sópár frakcionált kristályosításával elválasztják, az L-(-)-a-acetilamino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionsavat sójából felszabadítják, majd az acetilcsoportot sósavas forralással lehasítva jutnak a kívánt optikailag aktív (IV) képletű L-izomerhez. Ez a rezolválás azonban a további carbidopa szintézist figyelembevéve számos hátránnyal jár. Az eljárás a rezolválási lépésen kívül két további kémiai lépést - acilezés és dezacüezés - igényel. Ezen kívül e két utóbbi lépés igen erélyes savas kezelést igényel, minthogy az acetüezést ecetsavanhidriddel történő forralással, míg a dezacilezést tömény sósavban végrehajtott főzéssel játszatják le. Ezen kívül a bázikus rezolválószer maradványai a (II) képletű „L-hidrazino-karbonsav” előállítása során felhasznált nátrium-hipoklorit hatására oxidálódnak és a keletkező melléktermékek az (I) képletű carbidopa tisztaságát kedvezőtlenül befolyásolják. További hátrány, hogy a (IV) képletű DL-amino-karbonsav rezolválásánál 50%-ban keletkező nemkívánatos D-izomer racemizálására az irodalom semmilyen kitanítást nem tartalmaz. A fenti tényezők következtében számos melléktermék keletkezésére nyílik lehetőség és ezek - részint önmagukban, részint további bomlástermékké alakulva - szennyezik az (I) képletű vegyületet. Ennek következtében a carbidopa minősége és optikai tisztasága kívánnivalókat hagy maga után. Nyilván ez az oka annak, hogy a 3 781 415 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a carbidopában jelenlévő nemkívánatos D-izomert 10%-nál kisebb mennyiségűnek határozza meg. Az ismert eljárás ipari körülmények között történő megvalósítása számos nehézségbe ütközik. így a (ül) és (II) képletű közbenső terméket nagy oldószer-térfogatot igénylő és veszteségekkel járó átkristályosí tásnak kell alávetni. A (II) képletű vegyület előállítása során a nemkívánatos szennyezéseket (3,4-dimetoxi-fenil-aceton és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
