203221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diamidok szelektív amidinálására
1 HU 203 221 B 2 mást az angioteazin ü szín tézisének gátlása révén, különösen olyan állatok és emberek szervezetében, amelyeknek a magas vérnyomása az angiotenzin II-vel van összefüggésben. Sőt az ACE elbontja a bradikinint, amely értágító anyag. Az ACE inhibitorok tehát úgy is csökkenthetik a vérnyomást, hogy aktivizálják a bradikinin hatását, vagy úgy, hogy gátolják az angiotenzin H-t. Bár ezen effektusok és más lehetséges mechanizmusok relatív jelentősége még további tisztázásra szorul, az ismeretes, hogy az ACE inhibitorok hatásosak mint antihipertóniás szerek sokféle kísérleti állat esetén, és klinikaüag is hasznosak, például sok renovasculáris és esszenciális hipertóniában szenvedő beteg esetén is. Az alábbi kiviteli példák és eljárások a találmány szemléltetésére szolgálnak, ismertetjük a legjobb gyakorlati módszereket, de nem korlátozzuk ezekre a példákra a találmányt. 1. eljárás Ez az eljárás a benzil-Na-terc-butoxi-karboniT N^N^-dietü-L-homoarginü-L-prolinát szintézisét mutatja meg. 760 mg (2 mmól) Na-terc-butiloxi-karbonil- N^N^-dietil-L-homoarginin-hidrokloridot feloldunk 5 cm3 dimetü-formamidban (DMF). 450 mg (2,2 mmól) diciklohexil-karboimidet és 299 mg (2,2 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt (HOBT) adunk a DMF-os oldathoz. Hozzáadunk még az oldathoz 531 mg (2,2 mmól) benzü-prolinát-hidrokloridot. A pH-t N-metümorfolinnal 8 és 9 közé állítjuk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd megszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/víz megosztó rendszerben oldjuk A vizes réteget szárazra pároljuk és gradiens-elucióval szilikagél oszlopon bocsátjuk keresztül, a diklór-metán/metanol eluenst 9:1-től 4:1 arányig változtatva. A betöményített frakciók fehér laza anyag formájában adják a terméket, amelynek optikai forgatóképessége [a]2D5-52,9". 2. eljárás Ez az eljárás a benziI-N-[Na-(l -etoxi-karbonü-3-oxo-fenil-propü)-L-(NG,NG -dietü-homoarginü)]-L-prolinát szintézisét mutatja be. 1,3 {> (2,2 mmól) benzü-N-terc.butüoxi-karbonil- Ng,N° -dietü-L-homoarginil-L-prolinátot megfosztunk védőcsoportjától 3 cm3 telített etil-acetátos sósavoldattal. Az így felszabadított pepiidet dietü-éterrel trituráljuk. Az étert dekantáljuk és a maradékot megszárítjuk így 1,1 g olajat kapunk. Az olajat 5 cm3 abszolút etanolban feloldjuk, majd a pH-ját trietilaminnal 8 és 9 közé állítjuk be. 0,53 g (2,59 mmól) etil-3-benzoil-akrüátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékor víz/etil-acetát megosztó rendszerben feloldjuk A vizes réteget szárazra pároljuk, és szilikagél oszlopon diklór-metán/metanol 4:1 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat betöményítve, fehér laza anyag formájában megkapjuk a terméket, [ajp5 --42,4°(c-0,2, CH3OH). 3. eljárás 13,17 g benzil-1,2,3,4,-tetrahidro-izokinolin-3-(S)karboxüát-tozilátot (N. Yoneda és mts., Chem. Pharm. Bull, 31, 312 [1983]) szuszpendálunk 30 cm3 kloroformban. Addig adunk hozzá N-metü-morfolint, amíg a pH- ja 7 nem lesz. -5 °C-on hozzáadunk 6,8 g diciklohexükarbodiimidet és 3,17 g piroszőlősavat. A reakcióelegyet -50 °C-on egy órát, majd 0 °C-on 48 órát keverjük A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk így félszilárd anyagot kapunk amelyet szilikagél oszlopon 1:1 etü-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítunk. A kinyert sárga olaj benzü-N-piruvoil(3)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-(S)-karboxilát, amelynek optikai forgatóképessége: [a]2)5=-10,3o. l.példa N*3 J4G'-dietil-(R)-homoarginin előállítása A) N .N-dietü-formamidin-szulfonsav 85 g (643 mmól) l,3-dietü-2-tiokarbamidot és 415 mg (1,7 mmól) nátrium-molibdát-dihidrátot feloldunk 850 cm3 vízben, és a kapott oldatot 0-5 °C-ra lehűtjük 410 cm3 15%-os hidrogén-peroxidot (1808 mmól) adunk cseppenként, 3 óra alatt, állandó keverés közben az oldathoz, mialatt a hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A teljes beadagolás után az oldatot , ugyanazon a hőmérsékleten még egy órát keverjük,, majd keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre r melegedni, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keve-, rést 20 órán át. Ezután a reakcióelegyet 10 °C alá hűt-.*, jük, és az oxidálószer fölöslegét szilárd nátrium biszulfit hozzáadásával elbontjuk (a beadagolást addig. folytatjuk, amíg az oldat eredeti sárgás színe el nem tűnik). Az N.N -őietü-formamidin-szulfonsav oldatát ezután megszűrjük, és további kezelés nélkül használjuk fel a következő B) reakciólépésben. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelően diszubsztituált tiokarbamidok felhasználásával a további kívánt N.N-diszubsztituált formamidinszulfonsavakat, mint az N,N -dimctil formamidinszulfonsavat, N,N -bisz(2,2,2-trifluor-etil)-fonnamidin-szulfonsavat és N,N-di(n-propü)-formamidinszulfonsavat. B) N° JJ0 -dietü-(R)-homoarginin 100 g (547 mmól) (R)-lizin-hidrokloridho^ annyi 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy 10,65 pH-értékű oldatot kapjunk. Ezt az oldatot jégfürdőben lehűtjük, majd cseppenként, 2 óra alatt, élénk keverés közben hozzáadjuk a fenti AJ szakaszban leírt módon készített N,N -dietü-formam idinszulfonsav oldatot. A beadagolás folyamán az elegy pH-értékét 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat szükség szerinti hozzáadagolásával 10,65 ±0,05 szinten tartjuk. E művelet befejezése után az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a képződött NG,NG -dietfl-(R)-homoarginint az oldat bepárlása útján elkülönítjük. Szüikagélen, 80:20 arányú acetonitril/víz eleggyel történő kromatográfiai tisztítás után a kapott termék forgatóképessége (tozilát alakjában) [a] p5 --5,950 (c-0,1; metanolban). 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
