203205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szterin liposzómák előállítására
1 HU 203 205 B 2 nát-trisz és a kemény zsiradék tömegaránya körülbelül 0,15:1-4:1. A Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980. 1530-1533. oldalain ismerteti a kúpok előállítását, és ezt referenciaként bejelentésünkbe befoglaljuk. Foszfolipidek, így tojás foszfokolin esetében a koleszterin-hemiszukcinát-trisz és a foszfoklipid tömegaránya körülbelül 10:1 -1:1. Ha foszfolipideket, így tojás foszfokolint alkalmazunk, akkor például egy 1-6 szénatomot tartalmazó szerves karbonsavat, így tejsavat adhatunk hozzá, abból a célból, hogy a gombaellenes szer oldhatóságát - ha kell - növeljük. A tejsavat a gombaellenes szerhez, így a miconazole-hoz vagy terconazole-hoz előnyösen ekvimoláris vagy kisebb mennyiségben adjuk. A viaszokat, növényi zsiradékokat és hasonló anyagokat úgy választjuk meg, hogy a gombaellenes koleszterin-hemiszukcinát-trisz készítménnyel kompatíbilisek, szobahőmérsékleten szilárdak legyenek és testhőmérsékleten megolvadjanak. Foszfolipidekként olyanokat választunk, amelyek a gombaellenes koleszterin-hemiszukcinát-trisz készítménnyel kompatíbüisek és a vaginális nyálkahártyán diszpergálódnak. A találmány szerinti készítmények intravaginális alkalmazásához más, ezen a területen ismert hordozóanyagok is használhatók. Krémek A találmány szerinti koleszterin-hemiszukcináttrisz krémkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a koleszterin-hemiszukcinát-trisz sót egy szerves oldószerben feloldjuk, előnyösen körülbelül 50-100 mg CHS-trisz/1 ml oldószer mennyiségben. Erre a célra használható oldószerek az alkoholok, így a metanol, etanol és izopropanol, ezekben a gombaellenes vegyület vagy más bioaktív szer oldható. A koleszterin-hemiszukcinát-trisz sót a forrásban lévő oldószerhez adjuk, majd a hőforrást eltávolítjuk, hogy az oldószer ne forrjon. Ezután gyenge keverés közben az oldathoz adjuk a bioaktív szert. Az így kapott oldatot nagy tartályba öntjük úgy, hogy az oldatnak elég nagy felülete érintkezzék a levegővel, hogy az oldószer elpárolgását megkönnyítsük. Az oldatot ezután rövid ideig, körülbelül 30-180 mp-ig ultrahanggal kezeljük, amíg a gélesedés megindul. A „gél” és „gélesedés” kifejezések viszkózus készítményre utalnak, amely zselés vagy zselatin szerkezetű. A viszkózus készítmény kolloidális tulajdonságai nem ismertek. A tartályt ezután szorosan lefedjük, a gélesedés körülbelül 20-30 °C-on, előnyösen 25 °C-on körülbelül 4 óra alatt teljesen végbemegy. A fedőt eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk. Az oldószer vákuumban is eltávolítható. Az így kapott száraz gél szilárd, darabokra vágható és keverőben szilárd szén-dioxiddal megőrölhető, így finom granulált port kapunk. A port vízzel keverjük, amíg a kívánt térfogatú, homogén krémet megkapjuk. A krém konzisztenciája a hozzáadott víz mennyiségétől függ. Ha a koleszterin-hemiszukcinát-trisz végső koncentrációja kisebb, mint körülbelül 200 mg/ml, akkor az előállított készítmény általában folyékony és mint irrigálószer használható. A krémet készíthetjük viaszok és hasonló anyagok hozzáadásával, amelyek a készítmény viszkozitását növelik. Ha a koncentráció körülbelül 200-400 mg/ml, akkor az így kapott készítmény mint krém használható. Ha a koncentráció nagyobb, mint körülbelül 450 mg/ml, akkor az előállított készítmény félig szüárd vagy szilárd gél, amely mint kúp használható. A készítmények beadása A találmány szerinti koleszterin-hemiszukcináttrisz készítmények, amelyek gombaellenes szereket, így miconazole-t, terconazole-t és hasonlókat tartalmaznak, alkalmazhatók a Candida-félék, például a Candida albicans által okozott vaginális fertőzések kezelésére emlősökbe, beleértve az embereket. A test más részeinek fertőzései, így a szájpenész is kezelhető a találmány szerinti készítmények alkalmazásával. Ezeket a készítményeket célszerűen intravaginálisan alkalmazzuk, mint irrigálószereket, krémeket vág)' kúpokat. A gombaellenes szer mennyisége az irrigálószer, krém vagy kúp dózisformákban több faktortól függ, például a drog hatásosságától, a drog által okozott irritálástól, milyen gyorsan mosódik ki a drog a vaginális üregből normál vaginális szekréció mellett stb., de körülbelül 10-1500 mg. így például használható dózisok a körülbelül 50 mg-1,2 g miconazole vagy a körülbelül 20 mg-480 mg terconazole. A gyógyszernek ez a mennyisége bekeverhető egy általában körülbelül 5 ml-es vagy ennél kisebb kúpba. Egy koncentráltabb készítmény beadása kisebb térfogatban általában célszerűbb az egyszerűség és a beteg kényelme szempontjából. A találmány szerinti készítménynek gyakran csak egyszeri alkalmazása szükséges ahhoz, hogy a gombaellenes szerre érzékeny vaginális fertőzést meggyógyítsa. Az ismert készítményeknél általában 3-6, sőt 14 dózis volt ehhez szükséges. Koleszterin-hemiszukcinát-trisz peptidkészítmények Proteineket és más peptideket, elsősorban azokat, amelyek hidrofóbak, így a növekedési hormonokat, inzulint, kis fajsúlyú lipoproteineket és hasonlókat beépíthetjük a találmány szerinti készítményekbe, abból a célból, hogy ezeket szolubüizáljuk, felszabadulásuk sebességét ellenőrizzük vagy a hatás helyét elérjük. A peptideket általában parenterálisan adjuk be, így intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Az alkalmazható növekedési hormonok a humán növekedési hormon, marha növekedési hormon és sertés növekedési hormon. így például a marha növekedési hormon szolubüizálható vizes pufferban, koleszterin-hemiszukcinát-triszt használva. Körülbelül 5- 170 mg vagy több, előnyösen 150-170 mg marha növekedési hormon/ml vizes puffer szolubüizálható koleszterin-hemiszukcinát-trisz sóval, a CHS-trisz előnyösen körülbelül 5-300 mg és ennél több, elsősorban körülbelül 25-50 mg CHS-trisz/ml vizes puffer. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
