203205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szterin liposzómák előállítására
1 HU 203 205 B 2 1-100 t%-os mennyiségben, flyen szerek például - de nem korlátozó jelleggel - a baktériumellenes szerek, vírusok elleni szerek, gombaellenes szerek, paraziták elleni szerek, tumorok elleni szerek, anti-metabolitok, polipeptidek, peptidek, proteinek, toxinok, enzimek, hormonok, idegátvivő anyagok, glikoproteinek, lipoproteinek, immunglobulinok, immunmodulátorok, értágítók, színezékek, radiojelzett anyagok, radio-átlátszatlan vegyületek, fluoreszcens vegyületek, receptorkötő molekulák, gyulladásgátló anyagok, glaukóma elleni szerek, pupillatágító vegyületek, helyi érzéstelenítők, narkotikumok, vitaminok, nukleinsavak, polinukleotidok stb. Két vagy több vegyület egyidejű beépítése igen kívánatos lehet, ha ezek a vegyületek egymás hatását kiegészítik vagy erősítik. -A szterin-liposzómákba beépített szereket in vivo beadhatjuk bármely ismert módon, például - de nem korlátozó jelleggel - oltással vagy injekcióban (például intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris, szubkután, intraaurális, intra-artikuláris, in tram anomális és hasonló injekciókban), helyileg alkalmazva (például a szem, a bőr, a fülek területén vagy sebesülési vagy égési sérüléseknél) és a hám- és nyálkahártyaburkolaton (például nazálisán, orálisan, vaginálisan, rektálisan, a gyomor-bél rendszer nyálkahártyáján és hasonló módokon) át felszívódva. Felhasználásuk egy másik példája szerint a szterinliposzómákba beépített vegyületek bekeverhetők számos más anyagba, ilyenek például - de nem korlátozó jelleggel - máslipid-liposzómák, gélek, olajok, emulziók és hasonlók. így például a beépített vegyületet tartalmazó szterin-liposzómák szuszpenzióját bármely típusú liposzóma készítmény (például foszfolipid MLVs, SUVs, LUVs, REVs és egyebek) vizes fázisához mint komponenst hozzáadhatjuk. Ez lehetővé teszi a vegyület beépítését foszfolipid-liposzómákba. Más alkalmazások - a készítmény speciális tulajdonságaitól függően - a szakember számára adódnak így például a találmány szerinti koleszterin-hemiszukcinát-liposzómák a kétvegyértékű kationok iránti érzékenységük miatt elkészíthetők indikátor-színezékek beépítésével, amelyek a kétvegyértékű kationokra érzékenyek, és ezek a kolorimetriás diagnosztikai vizsgálatokhoz in vitro felhasználva érzékenyek. Koleszterin-hemiszukcinát-trisz gombaellenes készítmény A koleszterin-hemiszukcinát trisz(hidroxi-metü)amino-metán sója (CHS-trisz) félig szilárd gélt képez, ha forró szerves oldószerekben, így etanolban nagy koncentrációban (például körülbelül 100 mg/ml vagy ennél nagyobb) feloldjuk, és az oldatot körülbelül 25 °C-ra hagyjuk lehűlni. Az így kapott gél egyenletesebb megjelenésű, ha a forró oldószeres CHS-trisz oldatot rövid ideig ultrahanggal kezeljük (bath sonicator). A gélben lévő oldószert levegőn vagy vákuumban lepárolva távolíthatjuk el. A gél (az oldószer eltávolítása előtt vagy után) hidratálásra kis liposzómákká diszpergálódik. A gélbe bioaktív szereket, például gombaellenes vegyületeket keverünk, ezt végezhetjük a gél képzése előtt, majd a gélt intravaginálisan, rektálisan, helyüeg vagy órái isim alkalmazzuk. A találmány szerinti készítményekben például a következő gombaellenes vegyületek lehetnek jelen: miconazole, terconazole, econazole, isoconazole, tioconazole, bifonazole, butaconazole, itraconazole, oxiconazole, fenticonazole, nystatin, naftifine, ketoconazole, ciklopiroxolamine, clotrimazole, zinoconazole, amphotericin B és hasonlók Meg kell jegyeznünk, hogy a gombaellenes vegyületek szabad bázisai vagy gyógyszerészetüeg elfogadható sói is a találmány tárgykörébe tartoznak A gyógyszerészetüeg elfogadható só nem-toxikus és káros mellékhatásokat nem okozó só. Általában bármely gombaellenes vegyület alkalmazható, amely a készítményekkel kompatíbüis. Az etanolos oldathoz a gélesítés előtt más komponensek is adhatók, amelyek a végső mintáknak a megkívánt fizikai tulajdonságokat, így lágyságot, kenhetőséget, stabilitást, illatot, ízt és hasonlókat biztosítanak. Alkalmazható adalékos komponensek a viaszok, növényi vajak, így a növényi zsírokból származó laurinsav-trigliceridek mint kemény vajak vagy a kakaóvaj és a foszfolipidek, így a tojás foszfokolin. Adalékolhatunk gyengén vagy mérsékelten savas szerves karbonsavakat, így tejsavat, a pH-érték csökkentésére vagy a bázisos drogok oldhatóságának növelésére. A szerves karbonsavak előnyösen legfeljebb 12 szénatomosak, még előnyösebben legfeljebb 6 szénatomosak. A poláris, bázisos gombaellenes szerek, így a terconazole jobban oldódik a koleszterin-hemiszukcinát-trisz sóban, ha körülbelül 5- 15 tömeg% szerves karbonsav, így tejsav van jelen a készítményben. Bizonyos vegyületek, így a tejsav, azért is előnyösek, mert képesek a vizet megtartani, és ezzel „lágyítják” a készítményt. Az adalékos komponenseknek vagy kötőanyagoknak stabilnak és gyógyszerészetüeg elfogadhatónak, vagyis nem-toxikusnak keü lenni, a bioaktív szer hatását és ártalmatlanságát nem szabad hátrányosan befolyásolniuk és alkalmasnak keü lenniük a beadás módjához, így például intravaginális alkalmazáshoz. Kúpok A gélt bármely megfelelő tartályban elkészíthetjük. Kúpokhoz a géleket megfelelő nagyságú és alakú formákba öntjük és intravaginális kúp alakjában alkalmazzuk, amely lassan szétoszolva liposzómákat képez in vivo. A gélt felhasználás előtt hidratálhatjuk is, így krémet vagy szuszpenziót képezünk, amit helyüeg vagy intravaginálisan alkalmazunk. A röntgendiffrakciós vizsgálat kimutatta, hogy a hidratált gél a liposzómákra tipikus multüameüáris szerkezetekből áü. A gél a szakember által ismert más módszerekkel is előállítható krém vagy szuszpenzió alakjában. A kúpok gyártásánál a koleszterin-hemiszukcináttrisz-gélek általában nehezen olvaszthatok meg, mivel a gélrészecskék között nincsen adhézió. Ezért a gél viaszt, növényi vajat, foszfolipidet vagy más, az olvadást elősegítő szert tartalmazhat. Kemény zsiradékoknál, így a Wecobee M esetében a koleszterin-hemiszukci-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
