203204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcitonint és taurokolsavat tartalmazó szuppozitórium előállítására
1 Hü 203 204 B 2 tartalmaz. A dezoxikolsav és származékai mennyisége előnyösen 0, legfeljebb 1 tömeg%. A kolsav és sóinak mennyisége előnyösen legfeljebb 5 tömeg%. Kívánt esetben a taurokolsav alkalmazható só, például kálium- bárium- vagy előnyösen nátriumsó formájában. A taurokolsav alkalmazható kristályos vagy amorf formában. A szuppozitórium segédanyagként 1-4 tömeg%, előnyösen 1,8-2,1 tömeg%, elsősorban 2 tömeg% taurokolsavat vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját, például nátriumsóját tartalmazza, amely 1 dózisegységben 15-60 mg-nak felel meg. A találmány szerinti előállított szuppozitórium adalékanyagként előnyösen olyan puffert tartalmaz, amely a készítmény pH értékét 3,8-5,0 közé, előnyösen 3,8-4,0 közé, elsősorban 4,4 értékre állítja. Pufferként előnyösen alkalmazható a citromsav/nátriumcitrát puff érrendszer. További adalékanyagként alkalmazhatók vízben oldódó adalékanyagok, így mannitol vagy laktol. Ezek mennyisége általában 1-10 tömeg%, előnyösen 2-5 tömeg%. A szuppozitórium előállításához a komponenseket például összekeverjük, majd a kapott keveréket szuppozitóriummá alakítjuk Ez megvalósítható a szokásos módon öntéssel. Ennek során például egy vagy több komponenst, például a szuppozitórium alapanyagtól eltérő adalékanyagot keverünk egy folyadékkal, így vízzel, amelynek során granulátumot kapunk, amelyet szárítunk. A száraz granulátumot a megolvasztott szuppozitórium alapanyaggal keverjük. A kalcitonin bomlásának elkerülése érdekében a készítmény hőmérsékletét előnyösen alacsony értéken, például 40 °C alatt tartjuk. A készítmény előállításához alkalmazható továbbá az alacsony hőmérsékletű sajtolómódszer, például a 2 030 861. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásbem alkalmazott eljárás. Ennek során a kalcitoninból száraz granulátumot készítünk, ezt taurokolsawal és szuppozitórium alapanyaggal keverjük és ezt alacsony hőmérsékleten, előnyösen 10-5 °C közötti, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, például a megfelelő olvadékkal töltött tablettázógépben szuppozitóriummá préseljük. A kész szuppozitórium tömege általában 1-2 g, ezen belül előnyösen 1,0-1,5 g, például 1,5 g. A találmány szerint előállított szuppozitórium minden olyan indikáció esetében felhasználható, amely a parenterálisan adagolt kalcitonin vonatkozásában ismert. Az adagolt kalcitonin és taurokolsav exakt dózisát összehasonlító klinikai, nyúl, kutya és más állatkísérletekben határozhatjuk meg, amelynek során standardként a kalcitonin ismert parenterális formáját alkalmazzuk. Kísérleti állatként különösen jól alkalmazható az újzélandi nyúl (testtömeg mintegy 2,5-4 kg), amelyet a kísérlet előtt 5 nappal megkötünk. 7 órás időközökben vért veszünk, és a kalcitonin mennyiségét a szokásos módon, például radioimmunoassay vizsgálattal vagy a kalciumszintet kalciumon szelektív elektróddal mérjük. Az elvégzett kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított szuppozitórium különösen jó biohasznosíthatóságot mutat olyan készítményekkel összehasonlítva, amelyekben hatásfokozóként például poliszorbátot vagy más kolsav-származékot alkalmaznak. így például a kétórás kísérletben felvett görbe alatti terület és a Cpmax érték nátrium-taurokolát esetében legalább kétszer olyan nagy, mint nátrium-glikokolát esetében. További előny, hogy a kalcitonin a vérben nagyon rövid időn belül, például az adagolástól számított 10 percen belül kimutatható. Emberen végzett klinikai kísérleteken belül a biohasznosíthatóság egy órán keresztül vagy ennél hoszszabb ideig is kimutatható. A kísérletek során nyolc egészséges önkéntesnek 50 NE lazac-kalcitonint tartalmazó intramuszkuláris injekciót vagy 390 NE lazac-kalcitonint tartalmazó találmány szerinti szuppozitóriumot adtunk. A plazmakalcitonin koncentrációját mérve hasonló profüú görbét kaptunk, amely 15- 30 perc után maximumot mutat, majd csökken. A találmány szerinti szuppozitórium adagolása esetén a plazmában 2 óra után kimutatható mennyiségű kalcitonin található. Akimikai elviselhetőségvizsgálatokat - 3 napon keresztül végeztük, ezek azt mutatták, hogy a > találmány szerint előállított szuppozitórium jól elviselhető. A találmány szerinti szuppozitórium esetén a , mellékhatások jóval enyhébbek, mint 50 NE lazackalcitonin intramuszkuláris adagolása esetén. Általánosságban megállapítható, hogy a találmány x szerint előállított szuppozitórium biohasznosíthatósá- .. ga 2-6-szor kisebb, mint a megfelelő parenterális, intramuszkuláris dózis. A kalcitonin egységre számított biohasznosíthatóság általában a kalcitonin dózis csökkenésével nő. A lazac-kalcitonint tartalmazó szuppozitórium hatóanyag mennyisége általában 50, 100, 200 vagy 300 NE, előnyösen 200 vagy 300 NE. A találmány szerint előállított szuppozitóriumot naponta kétszer, vagy előnyösen egyszer adagoljuk. A következő példákban alkalmazott taurokolsav vagy nátriumsója legfeljebb 7 tömeg% szennyezőanyagot, így legfeljebb 1 tömeg% dezoxikolsav-származékot és legfeljebb 5 tömeg% nátrium-kolátot tartalmaz. Előnyösen alkalmazható a Fluka (Svájc) vagy elsősorban a Calbiochem (Svájc) cég terméke. Az A szuppozitórium alapanyag Witespol H 12, amelynek olvadáspontja 32-33,5 °C, megszilárdulási hőmérséklete 29-33 °C. A B szuppozitórium alapanyag Witespol H 15, amelynek olvadáspontja 33,5-35,5 °C, megszilárdulási hőmérséklete 32,5-34,5 °C. A további segédanyagok megismerhetők például a H. P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe, 2. kiadás, Edito Cantor Aulendorf (1982) című műben vagy a gyártó ismertetőjéből. Az előállítás során rozsdamentes acélszitát alkalmazunk, amelynél a szitaméretet (továbbiakban AS) az ISO 2194-1972 (RIO) szabvány és a drótszálátmé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
