203204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcitonint és taurokolsavat tartalmazó szuppozitórium előállítására
1 HU 203 204 B 2 rőjét (továbbiakban WD) a DIN 4189 szabvány határozza meg. 1. példa 300 NE lazac-kalcitonint tartalmazó szuppozitóriumot állítunk elő az alábbi összetétellel: lazac-kalcitonin (300 NE) 0,0692 mg (a) vízmentes citromsav 0,78 mg trinátrium-citrát-dihidrát 0,50 mg mannitol 48,651 mg nátrium-taurokolát 30,0 mg A szuppozitórium alapanyag 1420.0 mp 1500 mg (a): 1 mg hatóanyag 4767 NE-t tartalmaz (10%-os átlag). Előállítási eljárás: a) Granulátum előállítása (3500 dózishoz) 0,2423 g kalcitonint, 2,72 g citromsavat, 1,75 g trinátriumsót száraz állapotban összekeverünk, és 14,0 g vízben oldunk. Hozzáadunk 170,3 g szitált mannitolt (AS 700 mikron, WD 120 mikron). A masszát összegyúrjuk és szitáljuk (AS 1600 mikron, WD 450 mikron). A port 25 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd szitáljuk (AS 450 mikron, WD 120 mikron). így 167 g poralakú terméket kapunk. b) Hatásfokozó hozzáadása és megolvasztás (3000 dózis) 150 g a) szerinti port és 90 g porított nátrium-taurokolátot összekeverünk, szitáljuk (AS 250 mikron, WD 100 mikron) és ismét összekeverjük. A keveréket 4260 g megolvasztott A szuppozitórium alapanyaghoz adjuk 38 °C hőmérsékleten. A keveréket 3 percen keresztül homogenizáljuk (Polyton berendezés, telítési sebesség 4), majd a masszát 33 °C hőmérsékleten szuppozitórium gyártó berendezés (Bonapace) előmelegített tartóedényébe visszük. c) A szuppozitóriumot 33-33,5 °C hőmérsékleten semleges polivinilklorid fóliában (vagy alumíniumfóliában) megolvasztjuk és 1,5 ml űrméretű és 1,5 g tömegű dózisba formáljuk. Ezután 20 °C hőmérsékletű légárammal hűtjük. így 2590 darab szuppozitóriumot kapunk. Létesítési idő 6 perc, olvadáspont 34,9 °C, keménység 20 °C hőmérsékleten 81 N, pH vízben 4,2. 2. példa Az alábbi összetételű szuppozitóriumot állítjuk elő: lazac-kalcitonin (300 NE) 0,064 mg (a) kristályos citromsav 0,85 mg trinátrium-citrát-dihidrát 0,50 mg mannitol 48,586 mg taurokolsav vagy nátriumsója 45,0 mg A szuppozitórium alapanyag (por) 1405,0 mg 1500 mg (a): 1 mg hatóanyag megfelel 4963 NE-nek. A készítmény előállítását az alábbi módon végezzük: Granulátum előállítása (11 500 dózis) Üvegedényben 9,78 g citromsavat, 5,75 g trinátrium-citrát-dihidrátot, 0,736 g lazac-kalcitonint oldunk 60 g ionmentesített vízben. Hozzáadunk 559 g szitált mannitolt (AS 1600 mikron, WD 450 mikron). A masszát elkeverjük, gyúrjuk és szitáljuk (AS 1600 mikron, WD 450 mikron) és a kapott granulátumot 50 °C hőmérsékleten levegőn szárítjuk. A granulátumot ezután ismét szitáljuk (AS 450 mikron, WD 120 mikron). Hatásfokozó hozzáadása (10 400 dózis) 525 g fenti granulátumot 472,5 g taurokolsawal keverünk. A masszát szitáljuk (AS 1000 mikron, WD 450 mikron), és 988 g fenti keverékhez 14 612 g szuppozitórium alapanyagot adunk. A masszát elkeverjük és szitáljuk (AS 1600 mikron, WD 450 mikron). A granulátumot 5 perc alatt 6 °C-ról 23 °C-ra emelkedő hőmérsékleten tovább keverve homogenizáljuk. A masszát először durva szitán (AS 3000 mikron, WD 1600 mikron), majd finom szitán (AS 1600 mikron, WD 450 mikron) szitálva finom granulátumot kapunk. Préselés A granulátumot a szuppozitórium olvadékkal (például P. 2000 Cooltex zsír) hűtött forgó tablettázógépbe töltjük, amely teflonnal bevont lyukasztópofával van felszerelve. 5 °C hőmérsékleten 1,5 g tömegű szuppozitóriumokat préselünk. Stabilitás 5 °C hőmérsékleten legalább 2 év. Biohasznosíthatóság Nyúlkísérlet szerint azonos 100 NE intramuszkuláris injekció biohasznosíthatóságával. Analóg módon állíthatók elő a 100 és 200 NE lazackalcitonint és/vagy megfelelő mennyiségű humán vagy Asu-1-7 angolnakalcitonint tartalmazó készítmények. 3. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az A szuppozitórium alapanyag helyett B szuppozitórium alapanyagot használunk. 4. példa 200 NE lazac-kalcitonint tartalmazó és 1 g tömegű szuppozitóriumot készítünk 0,0416 mg (4804 NE/mg) kalcitoninból, 0,78 g citromsavból, 0,5 mg trinátriumcitrát-dihidrátból, 48,678 mg mannitolból, 20,0 mg nátrium-taurokolátból és 905 mg A szuppozitórium alapanyagból az 1. példában leírt módon. A biohasznosíthatóság mérésére a 4. példa szerint előállított szuppozitóriumot nyulaknak adagoljuk. A mérések során a következő eredményeket kapjuk: Cmax 33,5ml/NE/ml tmax 0,125 óra görbe alatti terület (0-2 óra) 17,76 ml NE/ml óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
